用作选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的杂环衍生物、包含它们的药用组合物和它们在治疗由雄激素受体介导的病症和疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用作选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的杂环衍生物本申请是申请日为2005年10月25日、申请号为200580046682.9、专利技术名称为“用作选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的新的杂环衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及新的杂环衍生物、包含它们的药用组合物和它们在治疗由一种或更更多种雄激素受体介导的疾病中的用途及它们的制备方法。本专利技术的化合物为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。专利技术背景雄激素是动物的促蛋白合成甾体激素，控制肌肉和骨骼质量、生殖系统的成熟，第二性征的发育和男性生育能力的维持。在女性体内，在大多数靶组织中睾丸素转变成雌激素，但雄激素本身可以在正常女性生理学中起作用，例如，在大脑中。在血清中发现的主要雄激素为睾丸素，并且它是组织例如睾丸和垂体中有效的化合物。在前列腺和皮肤上，睾丸素通过5α-还原酶的作用被转变为二氢睾丸素(DHT)。DHT为一种比睾丸素更有效的雄激素，原因是它更强有力地结合于雄激素受体。像所有的甾体激素那样，雄激素结合于靶组织细胞内的特异性受体，在这样的情况下为雄激素受体。这是核受体转录因子家族的一个成员。雄激素与受体的结合激活它并且引起它结合于靶基因邻近的DNA结合位点。自这里它与辅助激活物蛋白和碱性转录因子相互作用以调节基因表达。因此，雄激素通过其受体引起细胞内的基因表达变化。这些变化最后对在靶组织的生理学中可见的代谢排出、细胞分化或增殖具有重要性。尽管雄激素受体功能调节剂已用于临床一段时间，甾体(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.ClinEndocrinolMetab(2001)，86，第5108-5117页；Shahidi，N.T.，ClinTherapeutics，(2001)，23，第1355-1390页)和非甾体(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，第776-784页)两者的化合物具有显著的与它们的药理学参数有关的倾向，包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝细胞毒性。另外，在接受采用香豆素类抗凝血疗法的患者体内已观察到药物-药物间的相互作用。最后，对苯胺敏感的患者可被非甾体抗雄激素的代谢所削弱。雄激素受体的非甾体激动剂和拮抗剂可用于治疗多种病症和疾病。更具体地讲，雄激素受体激动剂可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、多毛症(hirsitutism)、脱发、神经性厌食症、乳腺癌和痤疮。雄激素受体的拮抗剂可用于男性避孕、男性性功能增强以及用于治疗癌症、AIDS、恶病质和其它疾病。尽管如此，存在对小分子的、非甾体雄激素受体拮抗剂的需要。我们现在描述一系列作为雄激素受体调节剂的新的三取代吡唑衍生物。本专利技术概述本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中W选自O、S和NRF；RF选自氢、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基；R1选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基；R2选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和-C(O)-(卤代C1-4烷基)；a为0-1的整数；选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；R3不存在或选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA选自氢或C1-4烷基；R4不存在或选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB选自氢或C1-4烷基；条件是当为苯基时，那么R3或R4中至少一个不为氢；R6和R7每一个独立地不存在或选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基；进一步条件是当在的3-位存在氮原子时，R3不存在；进一步条件是当在的4-位存在氮原子时，R4不存在；进一步条件是当在的6-位存在氮原子时，R6不存在；进一步条件是当在的2-位存在氮原子时，R7不存在；选自其中R5’选自卤素和C1-4烷基；和其中R10和R11每一个独立选自氢、C1-4烷基、苄基或-C(O)-CF3；R5选自氢、羧基、烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基-、杂环烷基、杂环烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(卤代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基；其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独存在或作为取代基的部分，被一个或更多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(卤代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任选取代；其中每一个RC和RD各自独立选自氢或C1-4烷基。本专利技术进一步涉及式(II)的化合物及其药学上可接受的盐其中Z选自ORE、SRE和N(RF)2；其中RE选自氢和C1-4烷基；其中每一个RF独立选自氢、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基；条件是当一个RF基团为羟基或氰基时，那么另一个RF基团为氢；或者，两个RF基团与它们连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环结构；R1选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基；a为0-1的整数；选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；R3不存在或选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA选自氢或C1-4烷基；R4不存在或选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB选自氢或C1-4烷基；条件是当为苯基时，那么R3或R4中至少一个不为氢；R6和R7每一个独立地不存在或选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基；进一步条件是当在的3-位存在氮原子时，R3不存在；进一步条件是当在的4-位存在氮原子时，R4不存在；进一步条件是当在的6-位存在氮原子时，R6不存在；进一步条件是当在的2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中W选自O、S和NRF；其中RF选自氢、羟基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和‑SO2‑C1‑4烷基；R1选自C1‑4烷基和卤代C1‑4烷基；R2选自氢、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、‑C(O)O‑C1‑4烷基、‑C(O)‑C1‑4烷基和‑C(O)‑(卤代C1‑4烷基)；a为0‑1的整数；选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；R3不存在或选自氢、卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、氰基、硝基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、‑O‑C1‑4烷基、‑S(O)0‑2‑C1‑4烷基、‑NRA‑C(O)‑C1‑4烷基、苄基、‑O‑苯基、‑C(O)‑苯基和‑S(O)0‑2‑苯基；其中RA选自氢或C1‑4烷基；R4不存在或选自氢、卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、氰基、硝基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、‑O‑C1‑4烷基、‑S(O)0‑2‑C1‑4烷基、‑NRB‑C(O)‑C1‑4烷基、苄基、‑O‑苯基、‑C(O)‑苯基和‑S(O)0‑2‑苯基；其中RB选自氢或C1‑4烷基；条件是当为苯基时，那么R3或R4中至少一个不为氢；R6和R7每一个独立地不存在或选自氢、卤素、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C1‑4烷氧基、氰基、‑C(O)‑C1‑4烷基和‑S(O)0‑2‑C1‑4烷基；进一步条件是当在的3‑位存在氮原子时，R3不存在；进一步条件是当在的4‑位存在氮原子时，R4不存在；进一步条件是当在的6‑位存在氮原子时，R6不存在；进一步条件是当在的2‑位存在氮原子时，R7不存在；选自和其中R5’选自卤素和C1‑4烷基；并且其中R10和R11每一个独立选自氢、C1‑4烷基、苄基或‑C(O)‑CF3；R5选自氢、羧基、烷基、卤代C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基‑烷基‑、杂环烷基、杂环烷基‑烷基‑、‑C(O)‑烷基、‑C(O)‑(卤代C1‑4烷基)、‑C(O)O‑C1‑4烷基、‑C(O)O‑芳基、‑C1‑4烷基‑S(O)0‑2‑C1‑4烷基、叔丁基‑二甲基‑甲硅烷基和三甲基甲硅烷基；其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，无论单独存在或作为取代基的部分，被一个或更多个独立选自卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、‑NRC‑C(O)‑C1‑4烷基、NRC‑C(O)‑(卤代C1‑4烷基)、‑C(O)O‑C1‑4烷基、‑S(O)0‑2‑C1‑4烷基、‑SO2‑NRCRD、三甲基甲硅烷基和叔丁基‑二甲基‑甲硅烷氧基的取代基任选取代；其中RC和RD每一个独立选自氢或C1‑4烷基。...

【技术特征摘要】
2004.11.16 US 60/6283371.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-(4-乙基-苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-呋喃-2-基-3-甲基-4,5-二氢-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-苄基-5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-丙基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-环己基-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；(R)-3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-异丙基-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-噻吩-2-基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-乙基硫基甲基-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-五氟乙基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-五氟乙基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-甲基-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-氯-3-甲基-5-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-乙基-3(R)-甲基-5-三氟甲基-3,4-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：X张，X李，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE