肝脏X受体(LXR)调节剂制造技术

本文描述肝脏X受体(LXR)调节剂和利用LXR调节剂治疗真皮疾病、病症或病状的方法。本文还描述含有此类化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2013年9月4日申请的美国临时申请第61/873,746号的优先权的权益，该临时申请在此以引用的方式整体并入本文。专利技术背景肝脏X受体(LXR)活性与炎症、过度增殖和/或紊乱的皮肤屏障分化相关。LXR活化还调节引起皮肤老化的病因学和病理学的多种途径。专利技术概述本文描述用于调节LXR的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物、包括此类化合物的药物组合物和其使用方法。在一个方面中，为向在治疗真皮疾病、病症或病状中的哺乳动物的皮肤局部施用至少一种本文所述的肝脏X受体(LXR)调节剂。本文提供用于治疗真皮疾病、病症或病状的方法和组合物，其包括局部施用肝脏X受体(LXR)调节剂。真皮疾病、病症或病状包括但不限于皮肤老化、瘢痕、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤、痤疮或本文所述的任何其他病状。真皮疾病或病症还指代色素性病症，包括但不限于白癜风。真皮疾病还指代皮肤恶性肿瘤和癌症，包括黑色素瘤和这些疾病的转移性形式。在另一个实施方案中，为式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗可受益于LXR调节(诸如本文所述的任何方法)的疾病、病症或病状的药剂中的用途。在另一个实施方案中，为式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗可受益于LXR调节(诸如本文所述的任何方法)的疾病、病症或病状的治疗中。因此，本文提供用于维持真皮屏障和/或使真皮屏障正常化和/或减少对真皮屏障的损伤和/或使真皮屏障再生的方法和组合物。在一个方面中，本文提供一种用于治疗罹患表皮屏障功能受扰的哺乳动物受试者的表皮的方法，所述方法包括向所述表皮局部施用包含作为肝脏X受体(LXR)活化剂的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发育的浓度存在。在另一个方面中，本文提供一种用于治疗罹患干扰分化或过量增殖的病状的陆生哺乳动物受试者的表皮或粘膜的方法，所述方法包括向所述表皮或粘膜局部施用包含作为肝脏X受体活化剂(LXR)的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发育的浓度存在。在上文所述的方法或组合物的一些实施方案中，LXR活化剂为如本文所述的式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA和IVB化合物。在上文所述的方法或组合物的一些实施方案中，所述活性成分在局部组合物中的浓度为约0.1μM至100μM。在一个方面中，为LXR调节剂在制造用于治疗哺乳动物的真皮疾病、病症或病状的局部制剂中的用途。在一个方面中，为LXR调节剂和第二治疗剂在制造用于治疗哺乳动物的真皮疾病、病症或病状的局部制剂中的用途。在另一个方面中，为式(I)化合物：其中：X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基；R2为-C(＝O)OR9；R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R8、每个R9和每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且n为0-2；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。在一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为任选被至少一个R7取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为-CH2-。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L2为被至少一个R7取代的C1-C2烷基；并且每个R7独立地为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-芳基或任选取代的芳基。在另一实施方案中，为式I化合物，其中R2为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基。在另一实施方案中，为式I化合物，其中L1为键。在另一实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2或-C(＝CH2)CH3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)R8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝O)OR8，并且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，为式I化合物，其中R1为-C(＝CH2)CH3。在另一个实施方案中，为式I化合物，其中L1为C1-C6烷基并且R1为氢。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被一个R11取代的苯基，R11为-SO2R10，并且R10为C1-C6烷基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被至少两个R11取代的苯基。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R4为被至少两个R11取代的苯基并且每个R11独立地为卤素、任选取代的C1-C6烷基、-SO2R10、-NR10SO2R10或-SO2N(R10)2。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中n为0。在前述实施方案的另一个实施方案中，为式I化合物，其中R3为氢。在前述实施方案的另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(III)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1为键、C1‑C6烷基或C1‑C6杂烷基；其中C1‑C6烷基和C1‑C6杂烷基任选被至少一个R7取代；L2为C1‑C6烷基或C1‑C6杂烷基；R1为‑C(＝O)OR8；R2为氢、‑OR9、‑N(R9)2、‑C(＝O)R9、‑C(＝O)N(R9)2、‑C(＝N‑OH)R9、‑C(＝S)N(R9)2、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；R3为氢、卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；每个R5独立地为卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；每个R7独立地为C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6杂烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R8为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、芳基或杂芳基；R9为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、芳基或杂芳基；每个R10各自独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、‑C1‑C6烷基‑芳基、芳基或杂芳基；每个R11独立地为卤素、硝基、‑OR10、‑N(R10)2、‑CN、‑C(＝O)R10、‑C(＝O)OR10、‑C(＝O)N(R10)2、‑NR10C(＝O)R10、‑NR10SO2R10、‑SOR10、‑SO2R10、‑SO2N(R10)2、‑C(＝O)OCH2SCH3、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C8环烷基、任选取代的C1‑C6卤代烷基、任选取代的C1‑C6杂烷基、任选取代的‑C1‑C6烷基‑芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且n为0‑4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.04 US 61/873,7461.一种式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被至少一个R7取代；
L2为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR8；
R2为氢、-OR9、-N(R9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝N-OH)R9、-C(＝S)N(R9)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳
基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R10各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N
(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、任选取代
的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、
任选取代的-C1-C6烷基-芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
n为0-4。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为C1-C6烷基并且R2为氢。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为异丁基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)
OR8，并且R8为氢或C1-C6烷基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)
OR8，并且R8为乙基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C(＝O)OR8，R8为C1-C6烷
基，L1为键，L2为C1-C6烷基，并且R2为氢。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被至少一
个R11取代的苯基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为-SO2R10。
12.如权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10独立地为C1-
C6烷基。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被一个
R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一
个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中“任选取代
的”意指被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIIA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIIB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键；
R1为-C(＝O)OR8；
R8为氢或C1-C6烷基。
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷
基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键；
R1为-C(＝O)OR8；
R8为氢或C1-C6烷基。
L2为C1-C6烷基；
R2为氢；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷
基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；
n为0；并且
R3为氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
20.一种式(IV)化合物：
其中：
R1为C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自羟
基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
L2为C1-C6烷基；
R2为C(＝O)OR9；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；并且
每个R11独立地为卤素、硝基、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)N
(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(＝O)OCH2SCH3、C1-C6烷
基或C1-C6卤代烷基，其中所述C1-C6烷基任选被1个、2个、3个或4个独立地选自氰基、羟基、
C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10C(＝O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C2-C4烯基或C1-C3烷
基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代。
22.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝CH2)CH3、异丙
基或–C(CH3)2OH。
23.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-CH2-。
24.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为-
CH2C(＝O)OR9，其中R9为氢或C1-C6烷基。
25.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L2-R2为-
CH2C(＝O)OR9，其中R9为氢、甲基或乙基。
26.如权利要求20至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
27.如权利要求20至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被至少
一个R11取代的苯基。
28.如权利要求20至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个
R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2。
29.如权利要求20至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个
R11为-SO2R10。
30.如权利要求28或29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10独立地为C1-
C6烷基。
31.如权利要求28或29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10为甲基。
32.如权利要求20至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被一个
R11取代的苯基，其中R11为-SO2R10并且R10为C1-C6烷基；或R4为被两个R11取代的苯基，并且一
个R11为-SO2R10并且一个R11为任选取代的C1-C6烷基。
33.如权利要求20至26中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IVA)化合物：
其中：
m为0或1；并且
R11a为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求20至26中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IVB)化合物：
其中m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代；
-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷
基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
R3为氢。
36.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C2-C4烯基或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选被1个羟基取代；
-L2-R2为-CH2C(＝O)OR9；
R9为氢或C1-C6烷基；
R4为被至少一个R11取代的苯基；
每个R11独立地为C1-C6烷基、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10或-SO2N(R10)2；其中所述C1-C6烷
基任选被1个羟基取代；
前提条件是至少一个R11为-SO2N(R10)2；
每个R10独立地为C1-C6烷基；并且
R3为氢。
37.如权利要求20所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
38.一种式(I)化合物：
其中：
X为-O-、-S-或-C(R6)＝C(R6)-；
L1和L2各自独立地为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6杂烷基任选被
至少一个R7取代；
R1为卤素、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R8)2、-C(＝N-OH)R8、-C
(＝S)N(R8)2、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C7杂环烷基；
R2为-C(＝O)OR9；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为芳基或杂芳基；其中芳基和杂芳基被至少一个R11取代；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R7独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳
基、任选取代的芳基或任选取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉朱·莫汉，
申请(专利权)人：亚历克撒治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US