作为法尼醇X受体调节剂的胆汁酸的11‑羟基衍生物及其氨基酸共轭物制造技术

本发明专利技术提供一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为法尼醇X受体调节剂的胆汁酸的11-羟基衍生物及其 氨基酸共轭物 相关申请的交叉引用 本申请要求在2013年5月14提交的U. S. S. N. 61/823, 169的优先权和权益，该案 的全部内容通过引用结合在此。 专利技术背景 FXR为配体激活的转录因子的核受体家族中的一员，其包括类固醇、类 视黄醇以及甲状腺激素的受体（DJ.曼格斯多夫（DJ. Mangelsdorf)等人，细胞 (Cell) 83:841-850 (1995))。RNA印迹杂交分析和原位分析显示FXR在肝脏、肠、肾、以及肾 上腺中大量表达（B.M.福尔曼（B. MForman)等人，细胞81:687-693(1995)和W.森鸥罗 (W. Seol)等人，分子内分泌学（Mol. Endocrinnol. )9:72-85 (1995))。FXR 与 9-顺式视黄 酸受体（RXR) -起作为异源二聚体结合DNA。大鼠 FXR被微摩尔浓度的法尼醇类如法尼醇 和保幼激素激活（B.M.福尔曼等人，细胞81:687-693 (1995))。然而，这些化合物无法激活 小鼠和人FXR，使得内源性FXR配体的性质仍然不能肯定。一些天然存在的胆汁酸（例如， 鹅去氧胆酸（CDCA)、去氧胆酸（DCA)、石胆酸（LCA)、以及它们的牛磺酸和甘氨酸共辄物）充 当FXR配体并且在生理浓度下结合并激活FXR (W0 00/37077)。 胆汁酸为形成于肝脏并分泌到肠的十二指肠中的胆固醇代谢物，在十二指肠中胆 汁酸在膳食脂质和维生素的溶解和吸收中具有重要作用。大部分胆汁酸（约95%)随后在 回肠中再吸收并且通过肠肝循环系统返回到肝脏。肝脏中胆固醇至胆汁酸的转化受反馈调 节：胆汁酸下调细胞色素 P4507a (CYP7a)的转录，CYP7a编码催化胆汁酸生物合成中的限速 步骤的酶。据表明，FXR参与胆酸对CYP7a表达的抑制（D.W.拉塞尔（D.W. Russell),细胞 97:539-542(1999))。在回肠中，胆汁酸诱导肠胆汁酸结合蛋白（IBABP)的表达，该肠胆汁 酸结合蛋白以高亲和性结合胆汁酸并可能参与它们的细胞摄取和运输。经证明，胆汁酸通 过FXR激活介导它们对IBABP表达的作用，FXR结合在人、大鼠以及小鼠的IBABP基因启动 子中保守的IR-I型应答元件。因此，FXR参与胆汁酸与胆固醇体内平衡所涉及的靶基因的 刺激（IBABP)和抑制（CYP7a)两者。因此，需要适合于药物开发的FXR调节剂。本专利技术满 足了这种需要。 专利技术概述 本专利技术提供化合物以及制备这些化合物的方法。 确切地，本专利技术提供一种具有化学式I的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物，其中1^、1?2、1? 3、1?4、1?5以及1?6是 如在此所描述的。本专利技术的化合物在治疗和预防疾病及病状中是有用的。 本专利技术还提供一种药物组合物，该药物组合物包含本专利技术的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物、以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。 本专利技术还提供一种用于治疗或预防疾病和病状的方法，该方法包括向有需要的受 试者给予有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物。在 一个方面，该疾病或病状是FXR介导的。 本专利技术还提供对一种用于治疗或预防疾病或病状（例如，由FXR介导的一种疾病 和病状）的药物的生产，其中该药物包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化 物或氨基酸共辄物。 本专利技术还提供一种在用于治疗或预防疾病或病状（例如，由FXR介导的一种疾病 和病状）的方法中使用的组合物，其中该组合物包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或氨基酸共辄物。 除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普 通技术人员通常所理解的相同含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形 式也包括复数。尽管可以在本专利技术的实践或测试中使用类似于或等效于在此所述的方法和 材料的方法和材料，但适合的方法和材料描述如下。在此提及的所有公开、专利申请、专利 以及其他参考文献通过引用结合。不承认在此所引用的参考文献是所要求的专利技术的现有技 术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，材料、方法以及实例仅仅是 示意性的并且并不打算是限制性的。 本专利技术的其他特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。 附图简要说明 图1是示出了在HEK293T细胞中的反式激活测定中本专利技术的化合物和一种比较化 合物的活性的图。 图2是示出了本专利技术的化合物在以生理水平表达TGR5的人肠内分泌细胞中（A) 以及在过表达TGR5的人中国仓鼠卵巢（CHO)细胞中（B)的TGR5活性缺乏的一系列图。 图3是示出了本专利技术的化合物和其他比较化合物在调控OSTa (A)、OST β (B)、 BSEP (C)、MRP2 (D)、CYP7A1 (E)、SHP (F)、FGF-19 (G)以及 UGT2B4 (H)的表达中的活性的一系 列的图。 图4是示出了本专利技术的化合物和其他比较化合物在调控参与脂质代谢（A)、 SREBP-IC (B)、APOCII (C)、以及 PPAR γ (D)的 PLTP 中的活性的一系列图。 图5是示出了本专利技术的化合物和其他比较化合物对PEPCK基因的调控的图。 图6是示出了用指定浓度的本专利技术的化合物处理4h的HepG2细胞中ATP的测量 结果的图。 图7是示出了针对id和iv给药化合物100的利胆作用（A)、针对id和iv给药化 合物100随时间变化的分泌（B)、以及化合物100随时间变化的血浆浓度（C)的一系列图。 专利技术详细说明 本发_的化合物 本专利技术涉及一种具有化学式I的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物，其中： R1为羟基； R2为氢、羟基、烷基、或卤素，其中所述烷基为未被取代的或被一个或多个Ra取代 的； R3为氢、羟基、烷基、或卤素，其中所述烷基为未被取代的或被一个或多个Rb取代 的； R4为氢、烷基、烯基、炔基或卤素，其中所述烷基为未被取代的或被一个或多个IT 取代的； Ra、Rb以及R。各自独立地为卤素或羟基； R5为羟基、OSO 3H、OSO3、OCOCH3、0P03H、OPO 32、或氢；并且 R6为羟基、OSO 3H、OSO3、OCOCH3、0P03H、OPO 32、或氢； 或者R5和R 6与它们所连接的碳原子一起形成羰基。 在一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式II的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物。 在一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式III的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物。 在一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共辄物。 在一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式I、II、III或IV的化合物，其中该化合物 为化合物（例如，天然化合物，或为非盐、非溶剂化以及非共辄形式的化合物）。 在一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式I、II、III或IV的化合物，其中该化合物 为药学上可接受的盐。 在一个方面，本专利技术涉及一种具有化学式I、II、III或IV的化合物，其中该化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸共轭物，其中：R1为羟基；R2为氢、羟基、烷基、或卤素，其中所述烷基为未被取代的或被一个或多个Ra取代的；R3为氢、羟基、烷基、或卤素，其中所述烷基为未被取代的或被一个或多个Rb取代的；R4为氢、烷基、烯基、炔基或卤素，其中所述烷基为未被取代的或被一个或多个Rc取代的；Ra、Rb以及Rc各自独立地为卤素或羟基；R5为羟基、OSO3H、OSO3‑、OCOCH3、OPO3H、OPO32‑、或氢；并且R6为羟基、OSO3H、OSO3‑、OCOCH3、OPO3H、OPO32‑、或氢；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·佩里恰里，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US