本发明专利技术针对作为磷酸盐，脂肪酸和胆汁酸绑定多价螯合剂或螯合剂的双亲有机聚富勒烯树状分子交联聚阳离子聚合物凝胶的应用，该应用在预防和保健领域中具有抗肥胖和减少LDL-胆固醇的作用。该应用中的组合物具有包括不同化学式的组分，其中F为一富勒烯核心；P1和P2为含聚胺的低聚物或高聚物的聚阳离子卤化物；E为一亲和取代基；n为2-50。本发明专利技术还公开了一种利用硝基聚富勒烯或环硫酸化聚富勒烯作为中间反应物制备上述聚阳离子聚合物凝胶物质的方法。
【技术实现步骤摘要】
作为磷酸盐、脂肪酸和胆汁酸绑定螯合剂的双亲聚富勒烯树状交联聚阳离子凝胶的应用所属
本专利技术是关于一种双亲有机聚富勒烯树状分子交联的聚阳离子聚合物凝胶物质及制备方法。
技术介绍
口服的高分子量聚合物并不被肠道壁吸收，这可导致这些聚合物在胃肠道中的限制并最终随着粪便而排出体外。这些特征使得聚合物的系统性暴露最小化，且使得它们对人类的毒性和副作用最小化。通过位于一不可被吸收的聚合物的侧链的多种官能团的高密度的化学吸收，在内脏内腔的肠液中形成了“多价”绑定的配体位来交互、识别和绑定靶分子和大分子毒性组分或内源性物质，例如胆汁酸。该有效的绑定作用导致这样的有害物质或导致疾病的内源性物质的选择性转移和排出，就像粪便从人体中排出一样，这些高度功能性的聚合物作为多价螯合剂发生作用。不可被吸收的聚合物药物的例子包括带电的聚阳离子，具有表氯醇的交联聚(烯丙胺)凝胶和在市面上的商品(Genzyme-Sanofi)。(参见欧洲专利号EPPat.No.0716,606B1(2001))。Renagel(司维拉姆盐酸盐)和Renvela(司维拉姆羧酸酯)均为以”司维拉姆”作为聚合物骨架的阴离子交换树脂。这些阴离子交换树脂被用作磷酸盐绑定的聚合物，用以口服来影响磷酸根离子在胃肠道中的隔离和降低，通过降低血浆磷浓度来防止其系统性累积。这些治疗效果可用来治疗患有伴随肾功能受损(甲状旁腺功能减退)或血磷酸盐过多的肾脏疾病的患者。用交联聚(烯丙胺)结合阴离子的稳定剂的粉袋配方作为一用于治疗血磷酸盐过多症的方法的例子已在专利WO／2007／035313中公开。另一个例子，即压缩的聚(烯丙胺)(司维拉姆)颗粒的双药片、小袋或嵌条形式在美国专利申请号2011／0189121A1中公开了。另一个用磷酸盐绑定剂来治疗血磷酸盐过多的例子是用一交联聚胺聚合物的微球，该微球具有优化的选择性绑定磷酸盐同时最小化脂肪酸和胆汁酸的吸收的孔径，并且以Bixalomer(Astellas／Ilypsa／Amgen)的商标名上市，参见美国专利号7,767,768B2(2010)。聚阳离子的司维拉姆聚合物还绑定胆汁酸且作为胆汁酸螯合剂来降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平并用于治疗高胆固醇血症。胆汁酸产自肝脏中的胆固醇的生物转化并被胰腺分泌至作为胆汁储存单元的胆囊。胆汁酸从胆囊进入小肠和胃肠道，并在用于消化的酶促脂肪酶水解作用过程中作为脂肪分子的乳化作用的生物表面活性剂。因此通过螯合剂将胆汁酸从胃肠道中有效的移除能阻断脂肪到脂肪酸的转换，正调节胆汁酸的生物合成以及胆固醇的代谢，全面降低血浆胆固醇水平。参见Stedronsky，Biochim.Biophys.Acta1994，1210，255—287。一个例子来自于考来维纶盐酸盐，一与表氯醇交联并和1-溴代癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙胺)盐酸盐，以商标名(GelTex／Genzyme)上市。参见欧洲专利EP0764,174B1。脂肪酸相对甘油三酸酯在小肠中更容易被吸收。胃肠道中的脂肪液滴到脂肪酸的较慢的转化和通过聚阳离子多按的脂肪酸盐的强静电荷吸引的结合是抗非肥胖效果的原因，上述脂肪液滴到脂肪酸的较慢的转化是经由胆汁酸的隔离和移除，上述通过聚阳离子多按的脂肪酸盐的强静电荷吸引是经由用于排泄的聚合物颗粒中的脂肪酸的封装。一个富勒烯笼为一个有60～92个碳原子组成的纳米碳核心结构，即C60、C70、C76、C78、C82、C84或C92。具有多个吸电子基的多管能团的富勒烯笼能够经受伴随富电子的亲和作用的亲电取代反应，该亲电取代反应导致吸电子的附加基团被各种各样的亲和物质所替代。该反应导致新富勒烯衍生物的合成。多管能团的富勒烯的动力反应速率依赖附加基团的释放能力而被显著的改变。因此吸电子的官能团的选择成为促进富勒烯交联聚合物凝胶的合成的关键，因为聚合物的增加的分子量趋向于逐步的快速的减低动力反应速率，并使得反应的产量低，时间长。在这个用途专利技术中，通用的环硫酸化聚富勒烯衍生物，F-(SO4)m和硝基聚富勒烯衍生物，F-(NO2)m被当作多胺的唯一的、高反应的三维(3D)交联试剂，就如同聚(烯丙胺)，为了构建聚合物凝胶的双亲和亲水超分子复合物纳米网格。举例来说，大量的环硫酸化聚富勒烯和硝基聚富勒烯能够被预枝接到一具有多个原位部分交联位点的聚(烯丙胺)聚合物的胺基上。每个富勒烯笼上的剩余的大量吸电子的附加基团保持各自的活性并为下一步的反应做好准备，以与各种各样的亲核试剂一在聚合物凝胶网格内的枝状纳米结构。该合成设计策略是制备本专利技术中作为磷酸盐、脂肪酸和胆汁酸绑定螯合剂的有机聚富勒烯-交联聚胺凝胶的基础。
技术实现思路
本专利技术的一方面是关于作为磷酸盐、脂肪酸和胆汁酸绑定的多价螯合剂或螯合剂的双亲有机聚富勒烯树状分子交联聚阳离子聚合物凝胶的在预防治疗和保健中的应用以达到抗肥胖和降低LDL-胆固醇的效果。该组分包括一生物学上有效的剂量的所述交联聚阳离子聚合物凝胶或其金属盐，以及一生物学上可接受的载体。本应用中的化合物包括一具有如下相应结构式的组分：其中，F为一富勒烯核心；P1和P2各自是聚(N-2-氨乙基丙烯酰胺)、聚[丙烯酰胺-co-(N-2-氨乙基丙烯酰胺)]、聚(赖氨酸)、聚(烯丙胺)、聚(乙撑亚胺)、聚苯乙烯A-NH2或壳聚糖的聚阳离子卤化物(X)盐；每个E各自是-OH、E1、E2、E3、E4或E5；其中每个E1各自是Y1,Y2-氨基、(Y1,Y2-烷基)-氨基、Y1,Y2-乙二胺、(二羟甲基)烷基氨基、(X1,X3-芳香基)氨基或X1,X3-芳氧基；每个E2各自是Y1,Y2-烷氧基、(Y1,Y2-氨基)烷氧基、氧代(Y1,Y2,Y3-芳香基)、(二羟烷基)芳氧基、(Y1,Y2,Y3-烷基)氨基、(Y1Y2,Y3-芳香基)氨基或二羟烷基氨基；每个E3各自是Y1,Y2,Y3-烷氧基、(三羟烷基)烷氧基、(三羟烷基)烷基氨基、(二羧酸烷基)氨基、硫代(Y1,Y2,Y3-烷基)、硫代(X1,X3-芳香基)、硫代(Y1，Y2-烷基)、硫代(二羟烷基)、Y1,Y2-二含氧烷基；每个E4各自是((配糖基)含氧杂芳基)氨基、((配糖基)含氧芳香基)氨基、(X1,X2,X3-杂芳基)氨基、(X1-二芳香基酮)氨基、(X,X1-含氧芳香基)氨基、(X，X1-二含氧芳香基)氨基、(Y1-烷基,Y2-烷基二含氧杂芳基)氨基、(Y1-烷基,Y2-烷基二含氧芳香基)氨基、(二(Y1,Y2-甲基)二含氧杂芳基)氨基、(二(Y1,Y2-甲基)二含氧芳香基)氨基、((配糖基)杂芳基)氨基、((配糖基)芳香基)氨基、((羧基乙酰烷基)含氧杂芳基)氨基、((羧基乙酰烷基)含氧芳香基)氨基、((异丙基氨基羟基-烷氧基)芳香基)氨基或(X1,X2,X3-烷基芳香基)氨基；每个E5各自是(X1,X2,X3-杂芳基)氧基、(异丙基氨基羟基烷基)芳氧基、(X1,X2,X3-含氧杂芳基)氧基、(X1,X2,X3-含氧芳香基)氧基、(X1,Y1-含氧杂芳基)氧基、(X1-二芳香基酮)氧基、(X，X1-含氧芳香基)氧基、(X1,X2-二含氧芳香基)氧基、(Y1，Y2，二氨基二羟)烷基、(X1,X2-杂芳基)硫基、((三羧基烷基)乙二胺)烷氧基、(X1本文档来自技高网...
【技术保护点】
在预防治疗和保健中作为磷酸盐，脂肪酸和胆汁酸绑定多价螯合剂或螯合剂的双亲有机聚富勒烯树状分子交联聚阳离子聚合物凝胶具有抗肥胖和降低LDL?胆固醇的效果的应用，该应用中的化合物具有下述相应的结构式其中，F为一富勒烯核心；P1和P2各自是聚(N?2?氨乙基丙烯酰胺)、聚[丙烯酰胺?co?(N?2?氨乙基丙烯酰胺)]、聚(赖氨酸)、聚(烯丙胺)、聚(乙撑亚胺)、聚苯乙烯A?NH2或壳聚糖的聚阳离子卤化物(X)盐；每个E各自是?OH、E1、E2、E3、E4或E5；其中每个E1各自是Y1，Y2?氨基、(Y1，Y2?烷基)?氨基、Y1，Y2?乙二胺、(二羟甲基)烷基氨基、(X1，X3?芳香基)氨基或X1，X3?芳氧基；每个E2各自是Y1，Y2?烷氧基、(Y1，Y2?氨基)烷氧基、氧代(Y1，Y2，Y3?芳香基)、(二羟烷基)芳氧基、(Y1，Y2，Y3?烷基)氨基、(Y1Y2，Y3?芳香基)氨基或二羟烷基氨基；每个E3各自是Y1，Y2，Y3?烷氧基、(三羟烷基)烷氧基、(三羟烷基)烷基氨基、(二羧酸烷基)氨基、硫代(Y1，Y2，Y3?烷基)、硫代(X1，X3?芳香基)、硫代(Y1，Y2?烷基)、硫代(二羟烷基)、Y1，Y2?二含氧烷基；每个E4各自是((配糖基)含氧杂芳基)氨基、((配糖基)含氧芳香基)氨基、(X1，X2，X3?杂芳基)氨基、(X1?二芳香基酮)氨基、(X，X1?含氧芳香基)氨基、(X，X1?二含氧芳香基)氨基、(Y1?烷基，Y2?烷基二含氧杂芳基)氨基、(Y1?烷基，Y2?烷基二含氧芳香基)氨基、(二(Y1，Y2?甲基)二含氧杂芳基)氨基、(二(Y1，Y2?甲基)二含氧芳香基)氨基、((配糖基)杂芳基)氨基、((配糖基)芳香基)氨基、((羧基乙酰烷基)含氧杂芳基)氨基、((羧基乙酰烷基)含氧芳香基)氨基、((异丙基氨基羟基?烷氧基)芳香基)氨基或(X1，X2，X3?烷基芳香基)氨基；每个E5各自是(X1，X2，X3?杂芳基)氧基、(异丙基氨基羟基烷基)芳氧基、(X1，X2，X3?含氧杂芳基)氧基、(X1，X2，X3?含氧芳香基)氧基、(X1，Y1?含氧杂芳基)氧基、(X1?二芳香基酮)氧基、(X，X1?含氧芳香基)氧基、(X1，X2?二含氧芳香基)氧基、(Y1，Y2，二氨基二羟)烷基、(X1，X2?杂芳基)硫基、((三羧基烷基)乙二胺)烷氧基、(X1，X2?含氧芳香基)硫基、(X1，X2?二含氧芳香基)硫基、(配糖基杂芳基)硫基、(配糖基芳香基)硫基、Y1?烷基(硫代羧基)硫基、Y1，Y2?烷基(硫代羧基)硫基、Y1，Y2，Y3?烷基(硫代羧基)硫基、(Y1，Y2?氨基硫代羧基)硫基、(吡喃)硫基、半胱氨酸、酪氨酸、(苯基丙氨酸)氨基、(二羧酸烷基)硫基、(氨基芳香基)1?20氨基或(吡喃)氨基；每个X各自是卤化物阴离子(F?、Cl?、Br?或I?)；每个X1、X2和X3各自是?Y1、?O?Y1、?S?Y1、?NH?Y1、?CO?O?Y1、?O?CO?Y1、?CO?NH?Y1、?CO?NY1Y2、?NH?CO?Y1、?SO2?Y1、?CHY1Y2或?NY1Y2；每个Y1，Y2和Y3各自是?B?Z；每个B各自是?Ra?O?[Si(CH3)2?O?]1?100、C1?2000烷基、C6?40芳香基、C7?60烷基芳香基、C7?60芳香基烷基、(C1?30烷基乙醚)1?100、(C6?40芳香基乙醚)1?100、(C7?60烷基芳香基乙醚)1?100、(C7?60芳香基烷基乙醚)1?100、(C1?30烷基硫代乙醚)1?100、(C6?40芳香基硫代乙醚)1?100、(C7?60烷基芳香基硫代乙醚)1?100、(C7?60芳香基烷基硫代乙醚)1?100、(C2?50烷酯)1?100、(C7?60芳香酯)1?100、(C8?70烷基芳香酯)1?100、(C8?70芳香基烷酯)1?100、?R?CO?O?(C1?30烷基乙醚)1?100、?R?CO?O?(C6?40芳香基乙醚)1?100、?R?CO?O?(C7?60烷基芳香基乙醚)1?100、?R?CO?O?(C7?60芳香基烷基乙醚)1?100、(C4?50烷基尿烷)1?100、(C14?60芳香基尿烷)1?100、(C10?80烷基芳香基尿烷)1?100、(C10?80芳香基烷基尿烷)1?100、(C5?50烷基尿素)1?100、(C14?60芳香基尿素)1?100、(C10?80烷基芳香基尿素)1?100、(C10?80芳香基烷基尿素)1?100、(C2?50烷基酰胺)1?100...
【技术特征摘要】
1.双亲聚有机富勒烯枝状交联聚阳离子聚合物凝胶在制备作为磷酸盐、脂肪酸和胆汁酸绑定多价螯合剂中的应用，该聚合物具有下述化学式其中，F为一富勒烯核心；P1和P2各自是聚(N-2-氨乙基丙烯酰胺)、聚[丙烯酰胺-co-(N-2-氨乙基丙烯酰胺)]、聚(赖氨酸)、聚(烯丙胺)、聚(乙撑亚胺)或壳聚糖的聚阳离子卤化物(X)盐；每个E是-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OC6H4CH2CH(NH2)CO2H、-SCH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH[C(OH)(NH2)CH3]2、-NHCH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2NH2或-O(CH2CH2O)3或12-13C...
【专利技术属性】
技术研发人员：成立，成民主，林志共，
申请(专利权)人：成立，成民主，林志共，
类型：发明
国别省市：
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