胆汁酸衍生物的制备方法技术

通式（Ｉ）化合物的制备方法，其中Ｒ＃－［１］是Ｈ或ＯＨ；Ｒ＃－［２］是Ｈ、α－ＯＨ或β－ＯＨ；并且Ｒ＃－［３］是直链或支链Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］烷基或苄基，该方法包括在硼氢化钠存在下，将其中Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］和Ｒ＃－［３］的含义与式（Ｉ）中相同的通式（ＩＩＩ）化合物还原。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在3β位存在氨基的胆汁酸衍生物的新的制备方法。在下面的反应方案1中描述了最重要的胆汁酸 尤其是，本专利技术涉及由式(II)化合物制备式(I)化合物的方法 其中R1是H或OH；R2是H、α-OH或β-OH；并且R3是直链或支链C1-C4烷基或苄基。通式(I)化合物是制备适用于多种药物应用的化合物的重要中间体。它们例如用于制备胆汁酸肠吸收抑制剂(参见EP-A-0489423)或者用作活性化合物进入肝循环的载体(参见EP-A-0417725)。最后、但并非不重要，是其用于制备进行核磁共振医学诊断用造影剂的用途，例如在WO-A-95/32741中所述的那些，它们是由胆汁酸与螯合剂共轭产生的，该螯合剂能够螯合顺磁二价和三价金属离子、特别是钆离子，或者在Anelli P.L.等，Acta Radiologica，38，125，1997中所述那些。EP-A-614,908公开了通式(I)衍生物的制备方法，该方法包括下列步骤a)由通式(II)化合物与邻苯二甲酰亚胺反应，形成通式(III)的苯二甲酰亚氨基衍生物； b)用水合肼或苯肼处理通式(III)化合物；c)然后用无机酸处理步骤b)的反应产物，形成加成盐，和d)从盐中释放出通式(I)化合物。如同在EP-A-614,908中广泛讨论的，采用公知的Mitsunobu反应形成苯二甲酰亚氨基衍生物(参见Synthesis，1，1981；Org.React.Vol.42，335(1992))，即在合适的膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，在有机溶剂如二噁烷或四氢呋喃中，在20-50℃的温度范围内进行反应。该Mitsunobu反应产生构型反转的终产物。该举例说明的方法使用了水合肼或苯肼，它们是特别危险的产物，因为已经查明其致癌性。现在出人意料地发现，式(III)化合物中苯二甲酰亚氨基的还原可以方便地使用硼氢化钠进行。因此，本专利技术的目的是通式(I)化合物的制备方法，该方法包括按照下列反应方案2，在硼氢化钠存在下进行通式(III)化合物的还原反应反应方案2 其中R1是H或OH；R2是H、α-OH或β-OH；并且R3是直链或支链C1-C4烷基或苄基。本专利技术的另一个目的是通式(I)化合物的制备方法，该方法包括按照下列反应方案3，在硼氢化钠存在下将通式(III)化合物还原，形成新的通式(IV)化合物，然后通过用酸处理使其脱保护反应方案3 其中R1、R2和R3的含义如上定义。通式(IV)化合物是新的、反应方案3方法中的有用中间体，在实验一节中将描述其回收方法。特别优选的是按照反应方案3、由式(IIIa)化合物开始制备式(Ia)化合物的方法，式(Ia)化合物是胆酸或脱氧胆酸的衍生物， 其中R3的含义如上定义，并且R4可以是氢原子或羟基。本专利技术的另一个目的是按照反应方案4、由式(IIIb)化合物开始制备式(Ib)化合物的方法，式(Ib)化合物是脱氧胆酸衍生物，反应方案4 其中R3的含义如上定义。特别优选的是按照反应方案5、由化合物(IIIc)开始制备化合物(Ic)的方法，化合物(Ic)是脱氧胆酸衍生物，反应方案5 式(IIIc)和(IVc)化合物，分别为(3β，5β，12α)-3--12-羟基胆烷-24-酸甲酯和(3β，5β，12α)-12-羟基-3-氨基]胆烷-24-酸甲酯是新的，并且它们适于用作制备式(Ic)化合物-一种脱氧胆酸衍生物的中间体。按照上述一般方法合成式(III)化合物，并且在EP-A-614,908中有举例说明。优选的反应条件包括1)选择反应温度在15-25℃，由此降低偶氮二甲酸二异丙酯的量至略微超出化学计量的量；2)用MeOH代替2-PrOH，使苯二甲酰亚氨基衍生物从其中结晶出来，由此减少结晶溶剂至少4倍。在本专利技术化合物的领域中以前从未描述过用NaBH4还原苯二甲酰亚氨基衍生物，但是在文献中有参照(T.W.Greene；P.G.M.Wuts“Protectivegroups in Organic Synthesis”；3rdEd John Wiley and sons，New York，1999)，其中报道了使用大量该还原剂(5-10mol)以使苯二甲酰亚氨基脱保护。在最重要的论文中的教导，即使用2-PrOH/H2O＝6/1作为还原溶剂，证明对于本专利技术方法是明显不适合的。事实上，由于式(III)化合物的溶解度差，操作温度必须在约40℃，并且必须采用工业过程中不可接受的2.5％的最大浓度。另一方面，Osby已经证明，建议的条件尤其不适合于从含有酯官能团的衍生物上脱去苯二甲酰亚氨基。事实上，Osby本人发现，通过酯基的还原和水解使所述衍生物中的该基团脱保护将导致反应产率降低。本申请人发现，当在Osby所述条件下还原式(III)化合物时，式(I)化合物的回收率约为65％，但是其中掺有大量的副产物，主要是24-位酯基还原成醇形成的产物。甚至当显著减少NaBH4的过量时，这种现象仍然显著。为了更好地了解副产物的起源，在用NaBH4还原结束时以及进行酸解之前，对在Osby所述条件下进行的反应进行后处理，通过硅胶色谱回收的副产物具有结构式(V)-(VIII)。这些副产物当然是式(I)化合物中杂质的前体，并且是降低反应产率的原因。 在实验一节中，将描述各中间体、特别是脱氧胆酸的回收和特征分析。式(IV)化合物与化合物(V)基本上不能通过从不同的溶剂中结晶分离。甚至将化合物(IV)转化为相应的式(VI)的酸也不能消除式(V)副产物。出人意料地发现，用偶极非质子溶剂如DMA(二甲基乙酰胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)代替醇溶剂如Osby所述的异丙醇，可以克服这些问题。尤其优选的是二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。使用所述溶剂可以使化合物(III)的浓度增加超过10％，而不增加副产物的量。此外，与上述报道相比，在本专利技术条件下，可以降低NaBH4的过量。特别是，可以将还原剂相对于底物的摩尔当量由强过量(约5)降低至基本上化学计量的值(1.2-0.85)，而对反应产率没有不利的影响。本专利技术另一方面是与偶极非质子溶剂同时使用pH7.5-9的缓冲溶液，从而控制反应过程中的pH。这就抑制了敏感官能团的水解，使副产物(VI)-(VIII)的形成降至最小。然后，通过在偶极非质子溶剂或醇溶剂中、任选地在其与水的混合物中，并且在无机酸或有机酸(如乙酸)存在下对式(IV)化合物进行处理，将其转化成为式(I)化合物。特别优选的是使用HCl的甲醇溶液。然后通过用碱(如NaOH、Na2CO3……)水溶液处理其在上述一种溶剂中的溶液，从盐中释放出游离碱。如上所述，式(I)化合物适用于制备降低血浆胆固醇水平的药物(EP-A-417,725或EP-A-489,423)或用于核磁共振诊断的造影剂，如WO-A-95/32741所述。对于后者，已知的合成包括按照Mitsunobu反应，通过在3β位形成叠氮化物中间体，将式(II)化合物转化成为相应的化合物(I)，如下列反应方案6所示反应方案6 该合成反应方案不适用于按比例放大，因为叠氮化物具有危险并且是非常昂贵的关键试剂(二苯基磷酰基叠氮化物)。本专利技术涉及通式(IX)螯合剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物的制备方法 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］是Ｈ或ＯＨ； Ｒ↓［２］是Ｈ、α－ＯＨ或β－ＯＨ；并且 Ｒ↓［３］是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基； 该方法包括在硼氢化钠存在下，将通式（Ⅲ）化合物还原 ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的含义与式（Ⅰ）中相同。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M布朗克查塔，C加勒廷，M维丝盖丽，PL安奈利，
申请(专利权)人：布雷克成像有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]