本发明专利技术涉及一组作为肝X受体的激动剂的新型化合物及含有该类化合物或其可药用盐的药物组合物，还涉及制备该类化合物及其组合物的方法。本发明专利技术公开了该类化合物作为药理活性物质的用途，特别是在治疗动脉粥样硬化、高血压、高血脂、高胆固醇血症、冠心病等心血管疾病，和肥胖、糖尿病、代谢综合征，阿尔茨海默等神经退行性疾病以及免疫相关疾病等方面具有重要用途。
【技术实现步骤摘要】
一组取代的苯甲酰胺类的肝X受体的激动剂及用途
本专利技术涉及一组取代的苯甲酰胺类化合物及制备方法，特别涉及其作为肝X受体的激动剂及用途。本专利技术还涉及所述化合物的药物组合物。
技术介绍
肝X受体(LiverXreceptors，LXRs)是由配体激活的转录因子，属于核受体超家族成员。LXRs最初由Willy于1994年从人肝cDNA文库中分离得到(P.J.Willy等人，LXR，anuclearreceptorthatdefinesadistinctretinoidresponsepathway,GenesDev9(1995)：1033-1045.)，其与视黄醇类X受体(RetinoidXreceptor，RXR)形成异源二聚体，在与配体结合时，通过与靶基因的调控区域结合，激活靶基因的表达。由于起初没有发现LXRs的天然配体，LXRs也被称为“孤儿受体”。LXR亚家族包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两个异构体，二者功能相似并且无论在DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)还是在配体结合域(ligandbindingdomain，LBD)，氨基酸序列上均具有78％的相似性(S.M.Ulven等人，LXRiscrucialinlipidmetabolism，ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73(2005)：59-63.)。LXR的内源性激动剂是氧化类胆固醇的衍生物，也称作氧固醇(oxysterol)，如24(S)，25-EC和22(R)-HC(J.M.Lehmann等人，ActivationofthenuclearreceptorLXRbyoxysterolsdefinesanewhormoneresponsepathway,JBiolChem272(1997)：3137-3140.和J.L.Collins等人,IdentificationofanonsteroidalliverXreceptoragonistthroughparallelarraysynthesisoftertiaryamines，JMedChem45(2002)：1963-1966.)。大部分氧固醇具有LXRα和LXRβ二者的激动剂性质。除了天然的激动剂之外，合成类化合物如TO901317和GW3965，它们在LXRα和LXRβ上同样具有激动活性(J.R.Schultz等人，RoleofLXRsincontroloflipogenesis，GenesDev14(2000)：2831-2838.和J.L.Collins等人，IdentificationofanonsteroidalliverXreceptoragonistthroughparallelarraysynthesisoftertiaryamines，JMedChem45(2002)：1963-1966.)。LXR调控参与多种细胞中胆固醇代谢相关的诸多靶基因的表达，已成为细胞内固醇水平的关键感应元件。在胆固醇过载的时候，LXR触发各种适应机制来调节体内的胆固醇水平，包括促进胆固醇逆转运，促进胆汁胆固醇的分泌，抑制肠内对于食物中胆固醇的吸收，以及抑制胆固醇的从头合成等方面，对于维持机体胆固醇内环境稳态起到重要的作用。另外，LXRs还参与调节机体其他生理活动，包括糖代谢、脂肪酸代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等。LXR对胆固醇转运及代谢的调节在机体内使胆固醇消除几乎全部依靠肝脏来完成，其他组织中多余的胆固醇必须由高密度脂蛋白(HDL)和不携带脂质的载脂蛋白转运至肝脏进而分泌到胆汁中，这个过程被称作胆固醇逆转运(reversecholesteroltransport，RCT)。最初发现LXR能够维持机体胆固醇稳态，就表明了LXR可以调控胆固醇逆转运过程(S.M.Ulven等人，LXRiscrucialinlipidmetabolism，ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73(2005)：59-63.)。大量结果证实，LXR的调控几乎涉及整个RCT过程。首先，ATP-结合盒转运蛋白A1(ABCA1)和ABCG1两个转运蛋白将胆固醇从细胞中外排，ABCA1主要将胆固醇和磷脂从细胞膜转运至无脂质的载脂蛋白A-1(apolipoproteinA-I，apoA-I)，这个过程对于肝脏中新生的HDL颗粒的形成至关重要。另外，ABCG1可以将胆固醇转运至HDL(C.Cavelier等人，LipideffluxbytheATP-bindingcassettetransportersABCA1andABCG1，BiochimBiophysActa1761(2006)：655-666)。在人类和啮齿动物中，LXRα和LXRβ均可以通过LXRE上调ABCA1和ABCG1基因的表达(P.Costet等人，Sterol-dependenttransactivationoftheABC1promoterbytheliverXreceptor/refinoidXreceptor,JBiolChem275(2000)：28240-28245.)。在人类中，ABCA1基因的突变导致高度致动脉粥样化的脂蛋白特征(SingarajaRR，BurnhamLR，VisscherH，KasteleinJJ，HaydenMREffluxandatherosclerosis：theclinicalandbiochemicalimpactofvariationsintheABCA1gene.ArteriosclerThrombVascBiol23(2003)：1322-1332)，其在最严重的情况中引起丹吉尔病和相关的早期动脉粥样硬化。这种罕见的遗传病症的特征在于高密度脂蛋白(HDL)的水平极低、胆固醇酯类的巨噬细胞蓄积、以及动脉粥样硬化疾病的危险显著增加(M.Bodzioch等人，ThegeneencodingATP-bindingcassettetransporter1ismutatedinTangierdisease，NatGenet22(1999)：352-355)。在动脉粥样硬化病理过程中，巨噬细胞大量吞噬低密度脂蛋白ox-LDL，造成细胞内大量的胆固醇以胆固醇酯形式储存的脂质蓄积，从而形成泡沫化细胞(J.W.Gofman，F.Lindgren，Theroleoflipidsandlipoproteinsinatherosclerosis，Science111(1950)：166-171.)。研究结果表明通过激活LXRα，上调膜转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达能够加速巨噬细胞中胆固醇外流，抑制巨噬细胞泡沫化，从而抑制动脉粥样硬化的形成。转运蛋白ABCG5，G8主要在肝细胞小管的膜上表达，LXR的激活可以通过上调肝脏中ABCG5，ABCG8的表达，促使胆固醇分泌，从而驱动胆固醇向胆汁中转运(L.Yu等人，StimulationofcholesterolexcretionbytheliverXreceptoragonistrequiresATP-bindingcassettetransporter本文档来自技高网...
【技术保护点】
一组取代的苯甲酰胺类的肝X受体的激动剂，其结构如下式所示： 其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑6烷基、苯环、取代的苯环、具杂原子的芳香基团、取代的具杂原子的芳香基团；R4为H、单取代或多取代，取代基为卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、烷酰氧基、烷酰胺基、C1‑6烷基、‑CH＝CHNO2、磺酸基、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基、苯并二氧六环、苯并‑1，5‑二氧七环、苯并六环、苯并七环。 优选地，其中R1为苯环、取代的苯环；R2、R3各自独立地选自H、C1‑6烷基(例如为‑CH3)，R4为苯并‑1，5‑二氧七环。 优选地，其为以下化合物(I)： N‑甲基‑N‑(2‑氧代‑2‑(2，3，4‑三氟苯胺基)乙基)‑3，4‑二氢苯并‑1，5‑二氧杂环‑7‑甲酰胺。
【技术特征摘要】
1.一种肝X受体的激动剂，其特征在于，所述的激动剂为N-甲基-N-(2-氧代-2-(2，3，4-三氟苯胺基)乙基)-3，4-二氢苯并-1，5-二氧杂环-7-甲酰胺，其结构为以下式(I)所示：2.权利要求1所述激动剂在制备肝X受体激动剂中的应用，其特征在于，所述的肝X受体是核受体LXRα、LXRβ或RXRα。3.权利要求1所述的激动剂在制备分子生物学实验制剂中的应用，所述的制剂的功能为如下任一或其组合：(1)抑制巨噬细胞泡沫化；(2)增强巨噬细胞胆固醇流出；(3)上调ATP结合盒蛋白ABCG5和ABCG8，并且抑制NCP1L1蛋白的表达；(4)上调载脂蛋白E(Apo...
【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，李霓，李东升，许艳妮，李永臻，刘畅，冯婷婷，姜威，刘伟，王智敏，贺晓波，巫晔翔，王潇，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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