用于制备环丙烷衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及环丙烷衍生物，尤其2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-4，8-二氢-1H-嘌呤-6-酮，特别是经由[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基]甲醇中间体的制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及环丙烷衍生物，尤其2-氨基-9-甲基]-4，8-二氢-1H-嘌呤-6-酮，特别是经由辛烷-1-基]甲醇中间体的制备。【专利说明】专利
本专利技术涉及环丙烷衍生物的制备，并且涉及在所述制备中获得的中间体。专利技术背景已知环丙烷衍生物如2-氨基-9-甲基]_1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮具有有效的抗病毒活性。用于制备2-氨基-9_甲基]_1，9_ 二氢-6H-嘌呤-6-酮的第一种方法公开在专利EP0502690中。在这些文献中公开的反应序列包括以高光学纯度从R-(-)-表氯醇和丙二酸二乙酯制备(1S，5R) -2-氧代-3-氧杂二环己烷-1-甲酸乙酯。随后向(1S，2R)-1，2-二(苯甲酰氧基甲基)环丙基甲基对甲苯磺酸酯的转化需要8个另外的步骤，包括多个保护和去保护的步骤。(1S，2R)-1，2-二(苯甲酰氧基甲基)环丙基甲基对甲苯磺酸酯随后与2-氨基-6-苄基氧基-嘌呤偶联。最后，全部羟基保护基的去除导致形成所需的产物。在所述步骤中的一个中，在将酯官能团转化为羟基的同时，二甲基缩酮官能团用作二醇保护基。然而，由于其低稳定性，该保护基必须被替代以进一步将羟基转化为离去基团。在专利EP0649840 中描述的2-氨基-9-甲基]-1，9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮类似物的合成中，进一步表明使用更牢固的二苯基缩酮官能团消除对合成期间替代二醇保护基的需要。然而，设置那样的保护基需要使用高度毒性的2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌(DDQ)和潜在爆炸性的二苯基重氮基甲烷。用于制备2-氣基-9-甲基]_1，9-_.氢-6H-嘌呤-6-酮的另一种方法公开于专利EP0675123中。在这些文献中公开的反应序列类似于在上文中描述的方法。具体地，(lS，5R)-2-氧代-3-氧杂二环己烷-1-甲酸乙酯以高光学纯度从R-(-)_表氯醇和丙二酸二乙酯制备。随后将酯官能团选择性地还原为羟基，同时在将内酯部分打开并再闭合。然后，进一步将羟基基团转化为离去基团并且将该化合物与2-氨基-6-氯嘌呤偶联。最后，将碱基部分水解为鸟嘌呤和随后将内酯环还原为二醇导致形成所需的产物。由Gallos 等在 Tetr.Lett.2001,42,7489 中描述了 2_氨基_9_甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的正式合成，包括作为关键步骤的源自D-核糖的不饱和重氮基化合物的分子内环丙烷化。以上描述的方法存在某些缺点:合成途径包括多个费时的保护和去保护步骤，需要使用危险的产物，和/或包括使用具有低稳定性的中间体。因此，存在对于用于环丙烷衍生物如2-氨基-9_甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的合成方法的需要，所述合成方法减轻以上所述问题中的至少一个。专利技术概述 本专利技术的目的是提供一种用于生产2-氨基-9_甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮和相关化合物的新的和改进的方法。本专利技术的另一个目的是提供采用容易获得的起始材料并且使用在工业规模上可容易实现的反应条件的方法。本专利技术的另一个目的是提供新的和有用的中间体，尤其是(4-苯基-3，5-二氧杂二环辛烷-1-基)甲醇和/或(4-苯基-3，5- 二氧杂二环辛烷-1-基)甲胺衍生物，其由式(5)的化合物，或其互变异构体、外消旋物或立体异构体表示，【权利要求】1.一种式(5)的化合物: 2.根据权利要求1所述的化合物，其是式(5，)的化合物: 3.一种用于制备根据权利要求1或2所述的式(5)的化合物或其互变异构体、外消旋物或立体异构体的方法: 4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(4)的化合物的制备包括使式(2)的化合物与式(3)的化合物反应: 5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括以下步骤:将化合物(4a)的酯部分转化为酰胺部分，从而获得式(4b)的化合物， 6.根据权利要求1或2任一项所述的式(5)的化合物用于制备式(A)的环丙烷衍生物的用途， 7.一种用于生产式(A)的化合物或其互变异构体、外消旋物、立体异构体、药用盐、水合物或溶剂化物的方法: 8.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(8)的化合物通过将式(5a)的化合物与式B1-H的化合物偶联制备， 9.根据权利要求7所述的方法，其中在将式(5a)的化合物与化合物K-H偶联之前，转化所述式(5)的化合物的羟基部分以获得式(6)的化合物: 10.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括以下步骤:使式(5b)的化合物与式(13)的化合物反应， 11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中化合物(5a)或(5b)使用根据权利要求3或5中任一项所述的方法制备。12.根据权利要求11所述的方法，所述方法还包括以下步骤:结晶和纯化所述式(5a)或(5b)的化合物。13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述式(A)的化合物是式(A')的化合物: 14.一种用于制备式(A)的化合物或其互变异构体、外消旋物、立体异构体、药用盐、水合物或溶剂化物的方法， 15.根据权利要求14所述的方法，其中所述式(10)的化合物是式(5a)或(14)的化合物， 【文档编号】C07D321/10GK103930413SQ201180074707 【公开日】2014年7月16日 申请日期:2011年11月10日 优先权日:2011年11月10日【专利技术者】埃莱奥诺拉·基斯, 埃尔温·布洛姆萨, 塞尔日·德布吕因, E·J·N·雷米·里特延斯 申请人:奥卡皮科学有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(5)的化合物：或其互变异构体、外消旋物或立体异构体，其中n是0到5的整数，X选自C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，卤素，羟基，C1‑6烷氧基或氨基；并且R11是羟基或氨基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：埃莱奥诺拉·基斯，埃尔温·布洛姆萨，塞尔日·德布吕因，E·J·N·雷米·里特延斯，
申请(专利权)人：奥卡皮科学有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE