＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种制备式（Ⅰ）化合物或其钠盐的方法，其中ＨＥＴ是７－氯喹啉－２－基或６，７－二氟喹啉－２－基，该方法包括：将１－（巯基甲基）环丙基乙酸二阴离子二锂与式（Ⅱ）化合物反应，其中ＨＥＴ如上定义和Ｌ是芳基磺酰基或烷基磺酰基。本发明专利技术还提供了式（Ⅰ）化合物的二环已胺盐，落入式（Ⅱ）范围的中间体和１－（巯基甲基）环丙基乙酸中间体。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1993年12月28日递交的U.S.S.N.08/174931(该申请作为一个整体引入本文作为参考)的部分继续申请。白三烯构成在生命系统中由花生四烯酸产生的局部作用激素组。主要的白三烯是白三烯B4(缩写成LTB4),LTC4,LTD4和LTE4。这些白三烯的生物合成根据5-脂肪氧合酶在花生四烯酸上的作用开始以便产生已知的环氧化物如白三烯A4(LTA4)，其通过后续的酶催化步骤被转化成其他的白三烯。白三烯的更详细的生物合成以及代谢作用可以在《Leukotrienes and Lipoxygenases》,ed.J.Rokach,Elsevier,Amsterdam(1989)的书中找到。白三烯在生命系统中的作用和它们对各种疾病症状的影响也在Rokach的书中被讨论。最近，许多其中A表示任选被取代的杂环的式(1)化合物及其可药用盐作为白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂已经被披露。 EP480,717揭示了其中A表示任选被取代的喹啉的式(1)化合物；更具体地说被揭示的化合物是其中A表示7-氯-2-喹啉基的化合物。美国专利US 5,270,324揭示了其中A表示6-氟或6,7-二氟-2-喹啉基的两个化合物。在1992年12月22日递交的共同未决申请U.S.S.N.994,869(EP公开申请604,114)中揭示了其中A是卤素取代的噻吩并吡啶，尤其是2,3-二氯噻吩并吡啶-5-基的化合物。所报道的式(1)化合物的合成是通过它们相应的甲基酯进行并涉及1-(巯基甲基)环丙基乙酸甲酯与在就地产生的由式(Ⅲ)例举的甲基磺酸酯的偶合。式(Ⅰ)化合物的甲基酯被水解成游离酸，后者直接被转化成相应的钠盐。该方法不特别适合大规模生产，因为它需要冗长的甲酯中间体和/或最终产物的色谱提纯，并且其产率低。而且，作为钠盐的最终产物以无定形固体的形式得到，它们对药物制剂通常不是理想的。因此，存在着有效合成式(1)化合物的需要，该合成适合于大规模生产，并且提供了改善的总产率，和提供了以结晶形式的产物钠盐。King等在J.0rg.Chem.,1993,58:3731-3735报道了经过下列步骤的L-699392的合成 本专利技术涉及制备式(Ⅰ)化合物的改进方法；涉及制备1-(巯基甲基)环丙基乙酸前体的改进方法；和涉及中间体化合物。式(Ⅰ)化合物是白三烯拮抗剂，其用作哮喘以及其他经白三烯介导的症状，如炎症和过敏的治疗剂。附图说明图1描绘了实施例6化合物的X-射线粉末衍射图。图2描绘了实施例7化合物的X-射线粉末衍射图。图3描绘了实施例8化合物的X-射线粉末衍射图。图4描绘了实施例10化合物的X-射线粉末衍射图。图5描绘了实施例11化合物的X-射线粉末衍射图。图6描绘了实施例13化合物的X-射线粉末衍射图。本专利技术一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物或其钠盐的方法 (Ⅰ)其中HET是7-氯喹啉-2-基或6,7-二氟喹啉-2-基，该方法包括产生1-(巯基甲基)环丙基乙酸的二锂二阴离子；将所说的二阴离子与式(Ⅱ)化合物反应 (Ⅱ)其中HET如前面定义和L是芳基磺酰基或烷基磺酰基。优选地，HET是7-氯喹啉-2-基，和L是甲基磺酰基。在优选的实施方案中，该方法还包括将式(Ⅰ)化合物转化成二环己基胺盐；和将式(Ⅰ)化合物的二环己基胺盐转化成相应的钠盐。本专利技术另一方面提供了式(Ⅰ)化合物的二环己基胺盐。该二环己基胺盐以结晶形式容易分离，其作为式(Ⅰ)化合物的提纯方式并在制备式(Ⅰ)化合物的结晶钠盐中被有利地使用。因此，本专利技术的另一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物的结晶钠盐的方法，该方法包括用酸处理式(Ⅰ)化合物的二环己基胺盐；由此得到的产物用钠离子源物处理；结晶式(Ⅰ)化合物的钠盐。在优选的实施方案中，所说的酸是乙酸，和所说的结晶过程是从甲苯/乙腈中进行结晶。本专利技术还提供了化合物1-(巯基甲基)环丙基乙酸，和其盐，优选二锂盐。本专利技术另一方面还提供了制备1-(巯基甲基)环丙基乙酸的方法，该方法包括提供1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈在有机溶剂中的溶液；用碱的水溶液处理所说的溶液形成两相。在优选的实施方案中，所说的碱是氢氧化钠。本专利技术另一方面提供了式(Ⅲ)的结晶甲基磺酸酯 (Ⅲ)其中HET如前面的式(Ⅰ)中所定义。说明AcS =乙酰基硫基DCHA=二环己基胺DMF =二甲基甲酰胺DSC =二差示扫描量热法HOAc=乙酸IPAc=乙酸异丙酯MsCl=甲磺酰氯=甲磺酰基氯(mesyl chloride)RT =室温THF=四氢呋喃“芳基磺酰基”意指通常用于将羟基转化成离去基团的任何苯磺酰基，包括取代的苯磺酰基如甲苯磺酰基。“烷基磺酰基”意指具有1至4个碳原子的低级烷基磺酰基如甲基磺酰基。在详细描述本专利技术之前，首先简要地讨论合成式(Ⅰ)化合物的总的反应步骤。从已知原料开始的反应步骤在反应路线1至3中被说明。反应路线1 反应路线1描述了硫代甲基-环丙基乙酸侧链前体的制备。在步骤(1a)中，1,1-环丙烷二甲醇(Ⅳ)通过使用亚硫酰氯和在碱如二异丙基乙胺存在下被转化成相应的环状亚硫酸酯(Ⅴ)。反应在惰性有机溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷，或芳烃如甲苯中进行。加完亚硫酰氯之后反应基本上完成。在步骤(1b)中，将环状亚硫酸酯(Ⅴ)用催化量的碘化钠和氰化钠处理以提供相应的羟基-腈(Ⅵ)。反应在二甲基甲酰胺/甲苯或二甲基甲酰胺/乙酸异丙酯中在温度范围为约65至90℃下进行。反应温度优选地为约70℃。在步骤(1c)中，先使用甲磺酰氯和在叔胺碱如二异丙基乙胺，三乙胺，等等存在下将羟基-腈(Ⅵ)转化成其甲磺酸酯。然后用硫羟乙酸钾处理该甲磺酸酯得到1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈(Ⅶ)。另一方面，在碱如三乙胺存在下用硫羟基乙酸处理该甲磺酸酯得到(Ⅶ)。在步骤(1d)中，在两相溶剂系统中将1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈(Ⅶ)转化成1-(巯基甲基)环丙基乙酸(Ⅷ)。该步骤在后面的说明书中被进一步详细描述。路线1的反应步骤也可以根据下列程序进行。通过将二醇(Ⅳ)与亚硫酸二异丙基酯，2SO3反应可以实现向环状亚硫酸酯(Ⅴ)的转化，亚硫酸二异丙基酯本身由亚硫酰氯和异丙醇得到。二醇和亚硫酸二异丙酯的反应在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺/甲苯中，和在催化量的碱如叔丁醇钠存在下进行。在加入碱之前反应溶液优选被干燥(至KF＜100μg/ml)。通过蒸馏除去反应中产生的异丙醇以促使反应形成产物。将氰化钠和催化量的碘化钠加入环状亚硫酸酯溶液中，反应在升温，例如，在约70℃下进行以提供羟基-腈化合物(Ⅵ)。氰化钠和碘化钠优选在使用之前被干燥。如上所述，羟基-腈(Ⅵ)在甲苯/DMF中被转化成相应的甲基磺酸酯。甲磺酰基化的甲苯DMF的比率优选以1.9∶1过量；通常使用的该比率是2.1-2.4∶1。在碱如三乙胺存在下使用硫羟乙酸取代甲基磺酰基得到化合物(Ⅶ)，然后如下文所述那样将化合物(Ⅶ)经水解得到硫羟酸(Ⅷ)。反应路线2 反应路线2描述了式(Ⅰ)化合物“骨架”部分的制备。在反应路线2中，R是低级烷基如甲基和乙基；L是芳基磺酰基或烷基磺酰基，例如，甲苯磺酰基或甲基磺酰基。优选地，R是甲基和L是甲基磺酰基。在步骤(2a)中，在氯化铈存在下使用格氏试剂如甲基镁氯化物将羟基酯(Ⅸ)转化成二醇(Ⅹ)。氯化铈与甲基镁氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）化合物的二环己胺盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中ＨＥＴ是７－氯喹啉－２－基或６，７－二氟喹啉－２－基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M布帕斯，JM麦南马拉，RP沃兰蒂，DR西德勒，JJ伯根，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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