制备孟鲁司特及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供使用式（１１）的化合物制备下式的孟鲁司特（一种药学上有用的化合物）及其盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及孟鲁司特(montelukast)的合成、药用物质、以及在该合成中有用的中间体和方法。
技术介绍
孟鲁司特，化学名称为-1-苯基]-3-丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，具有下列式(1)的结构 孟鲁司特一钠盐(孟鲁司特钠)通常用于治疗哮喘和/或季节性变态反应。它以口服片剂、咀嚼片剂和颗粒形式以商品名 (Merck)上市销售。 BELLEY等的美国专利5,565,473(也参见相应的EP 0 480717)公开包括孟鲁司特及其盐在内的一类药学上有用的化合物。U.S.5,565,473的实施例146结合实施例161公开如下的孟鲁司特钠的合成 这里使用的THP是指四氢吡喃基。 在U.S.5,565,473中提出了许多其它合成方案用于制备不饱和羟基烷基喹啉酸，其一般来说可以包括孟鲁司特。然而，这些其它方案无一特别适用于制备孟鲁司特。例如，U.S.5,565,473中的方法B包括使“通式(XII)”的化合物与式R2M的有机金属化合物反应以产生“通式(Ia)”的化合物。使用孟鲁司特的相应取代基，该方法会依照以下方案，其中式(2)化合物是“通式(XII)”的代表性化合物 建议M是方法A中的MgBr或Li。唯一公开的制备“通式(XII)”化合物的方法对于制备孟鲁司特，即对于制备该假设的式(2)化合物来说并不理想。具体地说，方法B中的工艺要求“通式(XI)”化合物的偶合反应。如果应用于孟鲁司特的相应取代基，该反应将会如下 但是该方法不能立体选择性地提供孟鲁司特合成所要求的如上建议的呈R-构型的化合物(2)。相反，仅仅可以获得外消旋产物并且没有提出如何使该外消旋物分解成单一对映异构体的方法。 适合制备孟鲁司特的方法从甲基酯化合物(18)起始。 该化合物(18)是现有技术的已知化合物(参见EP 480717中的化合物XXVII)而且可以通过EP 480717中的实施例146的步骤1-2制成。它可以作为一水合物以固体形式分离。 在2005年3月17日提交的专利申请US-2005-0245568-A1中，式(20)的乙酰硫酯化合物 作为孟鲁司特制备方法中的中间体公开并且可以如下列反应方案中所示从化合物(18)制成 化合物(20)任选地在它如上述US-2005-0245568中更充分描述的那样通过用肼处理转化成硫醇化合物(3) 之后，与式(5)化合物反应 其中，上述式中R是氢或C1-C4烷基，以及L为选自卤素或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的离去基团，形成如US 5,565,473中的式(2)化合物，或(2a) 其中，R为C1-C4烷基。因而，当式(5)中R为氢时，直接形成化合物(2)。当式(5)中R为C1-C4烷基时，则形成式(2a)化合物。L被描述成通常表示氯、溴、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。该反应可以在惰性溶剂中在碱的存在下并且优选在惰性气体氛围下进行。式(2)和(2a)的化合物可以转化成孟鲁司特或其盐，一般如US 5,565,473所示通过卤化甲基镁进行。 在2005年3月17日提交的US-2005-0245569-A1中公开的可替代的反应途径中，如以下反应方案中所示使化合物(20)在惰性溶剂例如四氢呋喃中与甲基锂进行反应以形成化合物(6) 在下一步中，通过与肼反应从式(6)的化合物原位制成化合物(4)并且可以将它随后转化成孟鲁司特。反应方案可以表示如下 提供可替代的适合于大规模生产的制备孟鲁司特的方法和/或改进上述各种方法，将是理想的。特别地，能够实现良好收率和高纯度而且能够可靠地进行控制的方法在工业药物化学中是重要的。
技术实现思路
本专利技术提供包括新的制备孟鲁司特和/或孟鲁司特钠用的固体中间体的几种新化合物以及制备和使用它们的方法。 在第一方面，本专利技术涉及新的，优选固态的式(11)的硫代内酯化合物(它是(3R)-{3-苯基}-4，5-二氢-3H-苯并硫杂 -1-酮)及其盐 在第二方面，本专利技术提供制备式(11)化合物的方法，其包括下列顺序 该方法包括化合物(11)的分离以及(需要的话)纯化。 在第三方面，本专利技术提供通过使用化合物(11)，优选从经过分离和/或纯化的化合物(11)制备孟鲁司特的方法。通常化合物(11)的使用或其转化成孟鲁司特包括下列顺序 整个方法具有提供可以在固态下进行分离和纯化的合适中间体的优点，而且不需要将有毒的肼用于从化合物(20)制备化合物(4)的生产方法。 本专利技术的第四方面涉及化合物(4)的酸加成盐，特别是化合物(4)的甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。可以将该盐以固态，通常在结晶态下分离，这在孟鲁司特的合成中会是有利的。 本专利技术的第五方面涉及将铈(III)化合物用来在制备孟鲁司特或其中间体中防止杂质和/或促使在卤化甲基镁(例如氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁)与酯基之间的还原性甲基化反应过程中发生的任何反应趋向完成。所述反应包括使如上所述的式(20)、(11)、(2)或(2a)的化合物与卤化甲基镁反应。对于这些类型的反应，三价铈化合物，特别是三氯化铈的存在会是有利的。 本专利技术的第六方面涉及式(5b)的化合物 其中，R是直链或支化C1-C4烷基并且优选甲基。该化合物在多种用于制备孟鲁司特的合成方法中有用。 本专利技术的第七方面涉及式(20)化合物的酸加成盐，特别是盐酸盐和苯磺酸盐。所述酸加成盐在化合物(20)的纯化中有用。 本专利技术的第八方面涉及纯化孟鲁司特酸的方法，其包括下列步骤中的至少之一 i)将孟鲁司特酸的甲苯溶液通过极性吸附剂，例如硅胶过滤，并且任选地使孟鲁司特酸沉淀；以及 ii)使孟鲁司特酸避光从质子溶剂例如乙醇中结晶。可以将两个步骤组合使用和/或可以将单个步骤重复一次或多次。 除非另有说明，在整个说明书中提及化合物或通式包括所述碱及其酸加成盐。另外，各处使用的措辞“分离过的”是指将目标化合物从其周围环境的至少一部分中分离以使以更浓缩的形式回收目标化合物。通常分离步骤包括相分离技术，其中在一相中优先获得目标化合物，由此更容易将它以更浓缩的形式回收。分离技术的传统实例包括沉淀和/或结晶(例如固-液分离)、蒸发或蒸馏掉所有或一部分溶剂(例如气-液分离)、液-液相分离例如萃取或滗析等。尽管分离能够具有纯化效果而且往往确实如此，但是不要求减少或除去杂质本身。 用于制备本专利技术化合物(11)的原料是式(20)的化合物，它可以如下列反应方案中所示通过从甲基酯化合物(18)起始的方法获得 化合物(18)是已知化合物。它可以作为一水合物以固体形式分离。由于化合物(18)是充分确定的固体物质，它是用于整个孟鲁司特合成的非常便利的原料。 适合于将化合物(18)转化成化合物(20)的方法包括下列顺序 在第一步中，首先使(18)中的OH-基团通过将它转化成活性基团L例如烷基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基，优选甲磺酰氧基而变得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（１）或（１ａ）的化合物的方法，　＊＊＊　其中，Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，　所述方法包括使式（１１）的化合物　＊＊＊　（１１）　或其酸加成盐与选自氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁及其组合的卤化甲基镁反应的步骤，形成式（４）的化合物　＊＊＊　４　或其酸加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A奥弗里姆，L蒂杰斯，P贝诺夫斯基，J卡斯图里克，朱杰，P巴托斯，R斯考马尔，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]