西尼莫德盐和共晶制造技术

本发明专利技术涉及固体形式的西尼莫德己二酸盐和共晶。和共晶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】西尼莫德盐和共晶
[0001]专利技术背景
[0002]本专利技术涉及化合物西尼莫德与己二酸的盐或共晶。
[0003]西尼莫德(Siponimod)，即式(I)的1
‑
{4
‑
[1
‑
(4
‑
环己基
‑3‑
三氟甲基
‑
苄氧基亚氨基)
‑
乙基]‑2‑
乙基
‑
苄基}
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
羧酸，
[0004][0005]是一种溶血磷脂EDG1(S1P1)受体配体，可用于治疗免疫疾病。西尼莫德的富马酸盐目前正在进行预注册，用于治疗继发性进行性多发性硬化症。
[0006]西尼莫德首先由Novartis在WO2004/103306中披露。西尼莫德的半富马酸盐(即西尼莫德：富马酸的比例为1:0.5)和该半富马酸盐(hemifurate)的固体形式A、B、C、D和E由Novartis在WO2010/080409中公开。Novartis在WO2010/080455中公开了HCl盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐及其结晶形式。
[0007]根据WO2010/080409制备的现有技术富马酸盐形成易于带电的精细晶体。将这种晶体加工成最终形式，例如片剂，是复杂的。另一方面，本专利技术的固体形式形成更大的晶体，这些晶体不易带电，因此具有改进的加工性能。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术涉及固体形式的西尼莫德己二酸(己二酸)盐和共晶。
[0010]本专利技术涉及形式11的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式，其特征在于具有2θ值6.7
°
、12.7
°
和13.5
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。
[0011]本专利技术还涉及制备形式11的西尼莫德与己二酸共晶的固体形式的方法，该方法包括：
[0012]a、将西尼莫德溶解在乙酸乙酯中；
[0013]b、加入己二酸；
[0014]c、分离固体形式。
[0015]本专利技术还涉及形式Q'的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.5
°
、17.5
°
和18.8
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。
[0016]本专利技术还涉及制备形式Q'的西尼莫德己二酸盐固体形式的方法，其包括：
[0017]a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲基叔丁基醚中；
[0018]b、分离固体形式；
[0019]c、使固体与湿气接触。
[0020]本专利技术涉及形式Q的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.3
°
，18.1
°
和20.3
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。
[0021]本专利技术还涉及制备形式Q的西尼莫德己二酸盐固体形式的方法，其包括：
[0022]a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲基叔丁基醚中；
[0023]b、分离固体形式。
[0024]本专利技术还涉及形式P的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.6
°
、7.5
°
和19.2
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。形式P的西尼莫德己二酸盐的固体形式可以通过包括以下方法制备：
[0025]a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇和正庚烷中；
[0026]b、分离固体形式。
[0027]本专利技术还涉及形式1的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值15.5
°
、18.0
°
、19.3和21.5
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。形式1的西尼莫德己二酸盐的固体形式可以通过包括以下方法制备：
[0028]a、将西尼莫德和己二酸悬浮在甲基叔丁基醚中；
[0029]b、分离固体形式。
[0030]本专利技术还涉及形式2的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式，其特征在于具有2θ值4.0
°
、7.4
°
、17.8
°
和19.3
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。形式2的西尼莫德己二酸的固体形式可以通过包括以下方法制备：
[0031]a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇中；
[0032]b、加入正庚烷；
[0033]c、分离固体形式。
[0034]根据WO2010/080409制备的现有技术富马酸盐形成易于带电的精细晶体。将这种晶体加工成最终形式，例如片剂，是复杂的。另一方面，本专利技术的固体形式形成更大的晶体，这些晶体不易带电，因此具有改进的加工性能。此外，与现有技术形式相比，形式11的水活性更好。
[0035]附图的简要说明
[0036]图1：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q的XRPD图
[0037]图2：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q的DSC图
[0038]图3：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q的NMR图谱
[0039]图4：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q'的XRPD图
[0040]图5：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q'的DSC图
[0041]图6：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q'的NMR图谱
[0042]图7：根据实施例2制备的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式P的XRPD图
[0043]图8：根据实施例2制备的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式P的DSC图
[0044]图9：根据实施例2制备的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式P的NMR图谱
[0045]图10：根据实施例3制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式1的XRPD图
[0046]图11：根据实施例3制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式1的DSC图
[0047]图12：根据实施例3制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式1的NMR图谱
[0048]图13：根据实施例4制备的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式2的XRPD图
[0049]图14：根据实施例4制备的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式2的DSC图
[0050]图15：根据实施例4制备的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式2的NMR图谱
[0051]图16：根据实施例5制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式4的XRPD图
[0052]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.西尼莫德与己二酸的盐或共晶。2.西尼莫德与己二酸的盐或共晶的固体形式。3.根据权利要求2的固体形式，西尼莫德与己二酸(2:1)的共晶，形式11，其特征在于具有2θ值6.7
°
、12.7
°
和13.5
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。4.根据权利要求3的固体形式，其特征在于具有2θ值6.7
°
、7.5
°
、12.7
°
、13.5
°
、16.4
°
和18.3
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。5.制备根据权利要求3或4的固体形式的方法，包括：a、将西尼莫德溶解在乙酸乙酯中；b、加入己二酸；c、分离固体形式。6.根据权利要求5的方法，其中乙酸乙酯包含至多3％(体积％)的水。7.根据权利要求2所述的固体形式，西尼莫德与己二酸(1:0.6)的盐，形式2，其特征在于具有2θ值4.0
°
、7.4
°
、17.8
°
和19.3
°
2θ(
±
0.2度2θ)的XRPD图谱。8.制备根据权利要求7所述的固体形式的方法，包括：a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇中；b、加入正庚烷；c、分...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：发明
国别省市：