含ETC1002和依泽替米贝的组合及治疗方法技术

本发明专利技术涉及含ETC1002和依泽替米贝的组合及治疗方法。本文具体公开了包含固定剂量的ETC

【技术实现步骤摘要】
含ETC1002和依泽替米贝的组合及治疗方法
[0001]本申请是申请日为2016年3月14日的题为“包含ETC1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法”的中国专利申请No.201680015467.0的分案申请。


[0002]本申请涉及有用于治疗心血管病况或降低心血管病况的风险的方法和组合物。他汀类药物(statins)是预防和治疗心血管疾病的基石，但在5％至29％的患者中可能产生他汀类药物相关的肌肉症状。肌肉症状包括疼痛、僵硬、痉挛或虚弱，通常没有血清肌酸激酶(CK)升高，肌肉症状是他汀类药物不耐受主要表现。本申请涉及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法以及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的包含固定剂量的ETC
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1002和依泽替米贝(Ezetimibe)的组合物。

技术介绍

[0003]低密度脂蛋白胆固醇(LDL
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C)是已确立的心血管疾病的风险因素。然而，许多患者，例如具有高胆固醇血症的患者，不能通过传统疗法将LDL
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C降低至所需水平。尽管新的降低胆固醇的药物有所进展，但现有的其余心血管危险因素(特别是在高胆固醇患者中观察到的)鼓励去寻找新的非传统药物。已经开发出新的药物，并且有效降低人体内的胆固醇水平。遗憾的是，这些药物也会引起负面的副作用。已经显示出有效抑制胆固醇生物合成的酶的许多化合物也是系统性毒性的。因此，需要对降低胆固醇有效且安全的新的药物制剂(formulation)。
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技术实现思路

[0004]本申请涉及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法以及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的包含固定剂量的ETC
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1002和依泽替米贝的组合物。
[0005]ETC
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1002是通过直接抑制肝三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL
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C)的试剂，其导致从头胆固醇合成减少和LDL受体表达增加。ETC
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1002以每天120mg至240mg的剂量给药，在各种高胆固醇血症群体(包括2型糖尿病患者和肌肉相关的他汀类药物不耐受患者)的2a期临床试验中，将LDL
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C降低27％至43％。基于本文公开的研究结果，本申请公开了一种使用ETC
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1002和依泽替米贝的固定剂量组合的方法，在本文的研究中，在具有或不具有他汀类药物相关肌肉症状史的高胆固醇血症患者中，比较了ETC
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1002单药疗法(每日120mg或180mg)、ETC
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1002与依泽替米贝10mg(EZE)组合、以及EZE单药疗法的疗效和安全性。
[0006]依泽替米贝是通过减少小肠中胆固醇吸收而降低体内胆固醇水平的化合物。它可以单独使用或与他汀类药物联合使用。虽然有效降低患者中的总胆固醇计数，但临床结果从未显示依泽替米贝可以对主要心血管事件结果(例如与心脏病发作或中风相关的那些)有统计显著影响。此外，依泽替米贝尚未显示能有效减少动脉粥样硬化。
[0007]专利技术人已经发现，依泽替米贝和ETC
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1002在耐受他汀类药物的患者和不耐受他汀类药物的患者中均直接影响较低的LDL
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C水平(2周内)。此外，专利技术人发现，组合这两种疗法导致协同活性，甚至更低的LDL
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C水平和有利的临床治疗。因此，本专利技术涉及包含依泽替米贝和ETC
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1002的降胆固醇组合物。这些组合物导致患者中总胆固醇(特别是LDL
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C)进一步降低。
[0008]本申请还公开了一种使用ETC
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1002和依泽替米贝的固定剂量组合降低胆固醇的方法。基于正在进行的研究中的观察结果，与单独的ETC
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1002或ETC
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1002与固定的低剂量至中等剂量的一种或多种他汀类药物的组合相比，使用ETC
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1002和固定剂量依泽替米贝的联合疗法具有相当的功效和安全性。当然，在具有或不具有他汀类药物相关肌肉症状史的患者中，与他汀类药物或ETC
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1002单药疗法(每日120mg或180mg)相比，使用固定剂量的ETC
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1002和依泽替米贝的联合疗法也显著更好。即使在急性高胆固醇血症患者中，联合疗法也显示出更好的功效和安全性。
[0009]在一个方面，即使在处于10mg至80mg高剂量他汀类药物的稳定他汀类药物治疗下LDL
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C仍持续升高的患者中，本专利技术的方法和组合物也降低胆固醇(LDL
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C以及其他标志物，例如：甘油三酸酯、ApoB、hsCRP、非HDL
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C、HDL
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C、LDL颗粒数、ApoA1，并且降低心血管疾病和任何AE的风险)。
附图说明
[0010]参考以下描述和附图，本专利技术的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：
[0011]图1：患者的处置。*随机化一名耐他汀药物的患者，但在接受研究药物之前已经停药。EZE＝依泽替米贝；mITT＝修改意向治疗；Pop.＝人群。
[0012]图2：LDL
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C从基线的百分比变化，通过他汀类药物耐受性分层。结转的第12周或最后一次观察是研究结束的终点并且与第12周的值略有不同；通过协方差模型的分析确定相对于EZE单药疗法的p值，以治疗期间和他汀类药物不耐受以及基线值作为协变量。相对于EZE，*p≤0.05；相对于EZE，p≤0.01；相对于EZE，p<0.0001。EZE＝依泽替米贝。
[0013]图3：通过治疗组和时间，LDL
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C从基线的百分比变化。示出了第12周终点时相对于EZE的p值。结转(carried forward)的第12周或最后一次观察是研究结束的终点并且与第12周的值略有不同；通过协方差模型的分析确定相对于EZE单药疗法的p值，以治疗期间和他汀类药物不耐受以及基线值作为协变量。EZE＝依泽替米贝。
具体实施方式
[0014]优点和效用
[0015]简要地且如下文更详细描述的，本文描述的是组合物、制备所述组合物的方法以及使用依泽替米贝和ETC
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1002的固定剂量组合治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法。这种方法的优点众多并且包括但不限于，当与使用单独的依泽替米贝或ETC
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1002治疗的患者相比时，在使用依泽替米贝和ETC
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1002的固定剂量组合治疗的患者中，胆固醇和低密度脂蛋白水平的降低增大。如上所述，他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，但在5％至29％的患者中可能产生他汀类药物相关的肌肉症状。他汀类药物相关的肌肉症状
是一个重要的临床问题，因为高胆固醇血症患者中他汀类药物停药会增本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种方法，包括向需要其的受试者给予固定剂量的ETC
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1002或其类似物与固定剂量的依泽替米贝或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC
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1002以120mg的固定剂量或以180mg的固定剂量给予，并且依泽替米贝以10mg的固定剂量给予，固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝，并且可选地其中，所述方法治疗所述受试者的心血管疾病或降低所述受试者的心血管疾病风险。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的极低密度脂蛋白(VLDL)水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的极低密度脂蛋白(VLDL)水平。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的VLDL颗粒数低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的VLDL颗粒数。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的VLDL颗粒大小低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的VLDL颗粒大小。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白A
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1(ApoA1)水平大于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的载脂蛋白A
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1(ApoA1)水平。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白A
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1(ApoA1)水平与接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的载脂蛋白A
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1(ApoA1)水平相比没有显著变化。7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白B(ApoB)与载脂蛋白A
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1(ApoA1)的比率低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC
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1002、固定180mg剂量的ETC
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1002或固定10mg剂量的依泽替米贝的对照受试者的所述比率。8.一种治疗受试者的心血管疾病或降低受试者的心血管疾病风险的方法，包括向需要其的受试者...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗格，
申请(专利权)人：艾斯柏伦治疗公司，
类型：发明
国别省市：