贝派地酸的缓释制剂制造技术

本文公开了具有改善的生物利用度和药代动力学特征的缓释贝派地酸组合物、包含该组合物的试剂盒及其使用方法。还描述了递送贝派地酸的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】贝派地酸的缓释制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请号62/710,417以及于2018年11月30日提交的美国临时申请号62/774,083的优先权，其各自均通过引用整体并入本文。
技术介绍
贝派地酸(bempedoicacid，ETC-1002)在体内起着前药的作用，其通过内源性肝脏乙酰辅酶(CoA)合成酶(ACS)活性被转化为活性物质(ETC-1002-CoA)。需要一种特殊的ACS同工酶，即超长链酰基CoA合成酶(ACSVL1)，才能形成该活性物质。一旦活化，ETC-1002-CoA将直接抑制ATP柠檬酸裂解酶(ACL)，并通过该作用介导对脂质代谢的影响。在传统制剂中，剂型中的一部分贝派地酸被活化，而施用剂量中剩余的未活化部分被消除。部分原因是因为许多生物药剂学分类系统(“BCS”)的II类活性药物成分(API)(诸如，贝派地酸)具有低溶解度和高渗透性。因此，需要一种增加活性药物在肝脏中的暴露量而又不增加施用于患者的贝派地酸的剂量的方法。
技术实现思路
专利技术人发现，贝派地酸的缓释可提高活性物质的活化效率并提高活化的药物在肝脏中的暴露量。本公开内容的各方面包含一种药物制剂，其包含以下组分：(i)50-70％的贝派地酸，(ii)填充剂，(iii)稀释剂或增溶剂，以及(iv)粘合剂，其中该制剂被配制成用于贝派地酸的缓释。在一些方面，填充剂选自由以下组成的组：例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合。在一些方面，稀释剂或增溶剂选自由以下组成的组：例如，十二烷基硫酸钠和羟基乙酸淀粉钠。在一些方面，粘合剂为，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些方面，该制剂被配制成固体。在一些方面，该制剂被配制用于口服施用。在一些方面，上述任何制剂均包含分散在聚合物基质内的贝派地酸。在一些方面，上述任何制剂是显示出与如下模式相对应的药物释放特征药物释放特征(drugreleaseprofile)的制剂，其中，例如，在2小时后，不超过贝派地酸的总质量的30％被释放至受试者中。在一些方面，上述任何制剂是显示出与如下模式相对应的药物释放特征的制剂，其中，例如，在4小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的75％。在一些方面，上述任何制剂是显示出与如下模式相对应的药物释放特征的制剂，其中，例如，在8小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的90％。在一些方面，上述任何制剂为当施用于人类受试者时在例如24小时的时间段内提供治疗有效浓度的贝派地酸的制剂。在一些方面，在上述任何制剂中，填充剂组分为，例如，微晶纤维素或羧甲基纤维素钠，或羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的组合。在一些方面，制剂中的填充剂组分的量为5-50％w/w。在一些方面，粘合剂组分为约0.1-1.5％w/w。在一些方面，上述制剂包含，例如，50-70％w/w的贝派地酸、30％-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。在一些方面，上述制剂包含，例如，55-65％w/w的贝派地酸、30％-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。在一些方面，上述制剂包含，例如，40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210或220mg贝派地酸。在一些方面，上述制剂以零级释放速率溶出达至少例如8、9、10、11或12小时。在一些方面，上述制剂包含贝派地酸和聚合物基质，并具有例如2-30kg的硬度。在一些方面，上述制剂或者被成形为球形，或者具有在测试溶出度时有效地允许侵蚀的厚度与直径之比。在一些方面，上述任何制剂为当施用于人类受试者时在例如24小时的时间段内提供治疗有效浓度的贝派地酸的制剂。在一些方面，当施用于人类受试者时，该制剂提供的贝派地酸的最大血浆浓度(Cmax)不超过例如50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL或80μg/mL。在一些方面，在施用于人类受试者后例如20、21、22、23或24小时，该制剂在提供的贝派地酸的最大血浆浓度(Cmax)在例如45μg/mL至60μg/mL的范围内。在一些方面，上述任何制剂被配制成例如明胶胶囊或片剂。在一些方面，该明胶胶囊包含例如粉末赋形剂。在一些方面，本公开包括向需要其的人类受试者施用贝派地酸制剂的方法，其中该制剂包含贝派地酸和聚合物基质，并且其中，该施用产生的贝派地酸的最大血浆浓度(Cmax)不超过例如约60μg/mL，并且其中在施用后24小时血浆浓度在约45-57μg/mL的范围内。在相关方面，该制剂为上述制剂中的一种。在一些方面，本公开包括治疗受试者的心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，该方法包括将有效量的药物制剂施用于需要其的人类受试者，其中该制剂包含贝派地酸和聚合物的组分，并且其中该制剂的溶出表现出与如下模式相对应的药物释放特征，例如，在2小时后，释放出不超过30％的贝派地酸；4小时后，释放出不超过75％的贝派地酸；8小时后，释放出不超过90％的贝派地酸。在一些方面，当施用于受试者时，该方法在24小时的时间段内提供治疗有效浓度的贝派地酸，以治疗心血管疾病或降低心血管疾病的风险。在另一相关方面，所施用的制剂在8小时后释放不超过95％的贝派地酸。在相关方面，所施用的制剂为上述制剂中的一种。在上述方法的某些方面，聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在某些其他方面，所施用的制剂中的贝派地酸为例如约30-80重量％，并且聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，并且为例如约15-35重量％。在上述任何方法的某些方面，当施用于患有例如高胆固醇血症、混合性血脂异常、II型糖尿病、肥胖症、慢性肝病或肾病的人类受试者时，该方法降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。在上述任何方法的某些其他方面，该方法使受试者中极低密度脂蛋白(VLDL)的水平降低至低于接受安慰剂的对照受试者的水平。在上述任何方法的某些其他方面，该方法使受试者中VLDL颗粒的尺寸减小至低于接受安慰剂的对照受试者的尺寸。在上述任何方法的某些其他方面，该方法使受试者中载脂蛋白B(ApoB)与载脂蛋白A-1(ApoA1)的比值降低至低于接受安慰剂的对照受试者的比值。在上述任何方法的某些其他方面，该方法降低受试者中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。在上述任何方法的某些其他方面，相对于其他未经治疗的受试者或经安慰剂治疗的受试者，该方法使LDL-C水平降低至少5％、10％、15％或20％。在上述任何方法的某些其他方面，相对于其他未经治疗的受试者或经安慰剂治疗的受试者，该方法使LDL-C水平降低5-40％。在上述任何方法的某些其他方面，该方法降低受试者中的LDL-C水平至少与等剂量的速释贝派地酸制剂一样有效。在上述任何方法的某些其他方面，该方法降低受试者中的LDL-C水平至少与更高剂量的速释贝派地酸制剂一样有效，其中该更高剂量为180mg/天。此外，本文所述的缓释组合物提供用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，其包含以下组分：(i)50-70％的贝派地酸，(ii)填充剂，(iii)稀释剂或增溶剂，以及(iv)粘合剂，其中所述制剂被配制成用于贝派地酸的缓释。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 US 62/710,417;20181130 US 62/774,0831.一种药物制剂，其包含以下组分：(i)50-70％的贝派地酸，(ii)填充剂，(iii)稀释剂或增溶剂，以及(iv)粘合剂，其中所述制剂被配制成用于贝派地酸的缓释。


2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述填充剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合。


3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述稀释剂或增溶剂选自由以下组成的组：十二烷基硫酸钠和羟基乙酸淀粉钠。


4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂被配制成固体。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂被配制用于口服施用。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
分散在聚合物基质内的贝派地酸，并且
其中所述制剂表现出与如下模式相对应的药物释放特征：
2小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的30％；
4小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的75％；以及
8小时后，释放出不超过贝派地酸的总质量的90％。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的溶出度是使用美国药典装置2(桨法50rpm)在50mM磷酸盐缓冲液中于20℃测定的。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物制剂，其中当施用于人类受试者时，所述制剂在24小时的时间段内提供治疗有效浓度的贝派地酸。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为明胶胶囊。


11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述明胶胶囊还包含粉末赋形剂。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为片剂。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂组分为微晶纤维素，并且为5-50％w/w。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂组分为羧甲基纤维素钠，并且为5-50％w/w。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物制剂，其中所述稀释剂或增溶剂组分为十二烷基硫酸钠，并且为约1-5％w/w。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物制剂，其中所述粘合剂组分为HPMC，并且为约0.1-1.5％w/w。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含：50-70％w/w的贝派地酸、30％-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含：55-65％w/w的贝派地酸、30-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。


19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含60％w/w的贝派地酸、30-45％w/w的填充剂组分、1-5％w/w的稀释剂或增溶剂组分以及0.1-1.5％w/w的粘合剂组分。


20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210或220mg贝派地酸。


21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的溶出度具有零级释放速率，持续至少12小时。


22.根据权利要求21所述的药物制剂，所述药物制剂包含贝派地酸和聚合物基质，其中所述制剂具有2-30kg的硬度，并且所述制剂或者被成形为球形，或者具有当测试溶出度时有效地允许侵蚀和渗透控制以足以控制其表面侵蚀的厚度与直径之比。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的药物制剂，其中当施用于人类受试者时，所述制剂在24小时的时间段内提供治疗有效浓度的贝派地酸。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物制剂，其中当施用于人类受试者时，所述制剂提供的贝派地酸的最大血浆浓度(Cmax)不超过60μg/mL。

【专利技术属性】
技术研发人员：ND拉尔瓦尼，M阿布德尔纳瑟，SL平科斯基，CT克拉默，
申请(专利权)人：艾斯柏伦治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US