制备贝派地酸及其组合物的方法技术

本发明专利技术提供了制备8

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备贝派地酸及其组合物的方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月21日提交的美国专利申请第62/864,873号的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]以理想的产率和纯度制备药学活性化合物的可靠的、成本有效的和高效的制造方法的开发仍是显著挑战。贝派地酸(Bempedoic acid)(8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸)是一种开发用于治疗包括肝病和心血管疾病在内的多种疾病的化合物。因此，需要合成贝派地酸(8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸)的方法，从而使产品具有监管机构生产可商业化药品所需的纯度和杂质特性。

技术实现思路

[0004]专利技术人已发现了一种用于制备高纯度贝派地酸的有效方法，以及适合用作活性药物成分的高纯度的稳定形式的贝派地酸。
[0005]在一个方面，本专利技术提供了制备式(V)化合物：
[0006][0007]或其可药用盐的方法。式(V)化合物或其可药用盐可具有高纯度。因此，在某些实施方式中，本专利技术提供了制备包含式(V)化合物或其可药用盐的药物材料的方法，其中该药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V)化合物或其可药用盐。
[0008]在本专利技术的多个实施方式中，所述方法通常包括：
[0009](a)将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触以形成式(I)化合物：
[0010][0011]其中取代的5-氯戊烷选自1-溴-5-氯戊烷和1-碘-5-氯戊烷；
[0012](b)将式(I)化合物与式[M]+
[X]-的盐接触以形成式(II)化合物：
[0013][0014]其中[M]+
选自Li
+
、Na
+
和K
+
，其中[X]-选自Br-和I-；
[0015](c)将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以形成第一中间体，并将第一中间体与酸接触以形成式(IV)化合物：
[0016]和
[0017](d)将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将第二中间体与水解碱
接触以形成式(V)化合物或其可药用盐。
[0018]在本专利技术的某些实施方式中，所述方法包括：
[0019](a)将1-溴-5-氯戊烷与约1至约1.21摩尔当量的异丁酸乙酯在二异丙氨基锂存在下在约-20℃至约0℃范围内的温度接触以形成式(I)化合物：
[0020][0021](b)将式(I)化合物与约1.1摩尔当量的碘化钠在2-丁酮中在约78℃至约82℃范围内的温度接触以形成式(IIa)化合物：
[0022][0023](c)将式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在叔戊醇钠存在下在二甲基乙酰胺中在约-20℃至约10℃范围内的温度接触以形成中间体，并将中间体与酸在约-10℃至约35℃范围内的温度接触以形成式(IV)化合物：
[0024]和
[0025](d)将式(IV)化合物与约0.35摩尔当量的硼氢化钠接触以形成第二中间体，并将第二中间体与氢氧化钠在溶液中接触以形成式(V)化合物。
[0026]在本专利技术的某些实施方式中，所述方法还包括：
[0027](e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材料。
[0028]在本专利技术的某些实施方式中，纯化式(V)化合物包括：
[0029](f)将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约6；
[0030](g)使用甲基叔丁基醚从溶液萃取式(V)化合物以提供包含式(V)化合物的甲基叔丁基醚溶液；
[0031](h)将甲基叔丁基醚溶液的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯交换以提供包含式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
[0032](i)通过硅胶过滤包含式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
[0033](j)将式(V)化合物使用乙酸乙酯和水结晶以提供结晶形式的式(V)化合物；和
[0034](k)将结晶形式的式(V)化合物使用乙酸乙酯和水重结晶以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材料。
[0035]在另一方面，本专利技术提供了高纯度或纯化的贝派地酸或其可药用盐。例如，本文描述了包含式(V)化合物：
[0036][0037]或其可药用盐的药物材料，其中该药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V)化合物或其可药用盐，。
[0038]在多个实施方式中，药物材料包含结晶形式的式(V)化合物或其可药用盐。在一些
实施方式中，药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V)化合物。
[0039]在另一方面，本专利技术提供了包含高纯度贝派地酸或其可药用盐的药物组合物或制剂，诸如本文所述的药物材料。例如，药物组合物可包含本专利技术的药物材料(例如，包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V)化合物或其可药用盐的药物材料)；和可药用赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物可包含治疗有效量的本专利技术的药物材料；和可药用赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物包含结晶形式的式(V)化合物或其可药用盐；和可药用赋形剂。
[0040]纯化的贝派地酸或其可药用盐；结晶形式的贝派地酸或其可药用盐；本专利技术的药物材料(例如，包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V)化合物或其可药用盐的药物材料)；或本专利技术的药物组合物可用于治疗本文所述的各种病况和疾病。例如，治疗方法可包括抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)，抑制胆固醇合成，和/或抑制脂肪酸生物合成。在一些实施方式中，病况或疾病可为高脂血症，如原发性高脂血症，所述方法包括治疗高脂血症，如原发性高脂血症。在一些实施方式中，所述疾病可为心血管疾病，所述方法包括治疗心血管疾病。在多个实施方式中，所述治疗方法可包含改善或降低低密度脂质胆固醇(LDL-C)、非高密度脂质胆固醇(非-HDL-C)、总血清胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apoB)，和/或高敏C-反应蛋白(hsCRP)。
附图说明
[0041]图1是如实施例1中所述的用于合成贝派地酸(即，式(V)化合物)的本专利技术的示例性反应方案，该反应方案包括合成包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V)化合物的药物材料。
[0042]图2是示例性的式(V)化合物的1H-NMR谱。
[0043]图3是示例性的式(V)化合物的
13
C-NMR谱。
[0044]图4是如实施例1中进一步描述的结晶形式的式(V)化合物的X-射线粉末衍射图案。
[0045]图5是如实施例1中进一步描述的结晶形式的式(V)化合物差示扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)曲线的套图。
[0046]图6是结晶形式的式(V)化合物的水吸附等温线。
[0047]专利技术详述
[0048]现在已发现可高纯度和/或大量地制备贝派地酸，包括其可药用盐。在多个实施方式中，提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备式(V)化合物的方法：所述方法包括：(a)将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触以形成式(I)化合物：其中所述取代的5-氯戊烷选自1-溴-5-氯戊烷和1-碘-5-氯戊烷；(b)将式(I)化合物与式[M]
+
[X]-的盐接触以形成式(II)化合物：其中[M]
+
选自Li
+
、Na
+
和K
+
，[X]-选自Br-和I-；(c)将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以形成第一中间体，且将所述第一中间体与酸接触以形成式(IV)化合物：和(d)将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将所述第二中间体与水解碱接触以形成式(V)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中，第一种碱选自二异丙氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、氢化钠、氨基钠、氨基锂、和四甲基哌啶锂。3.如权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(a)中，将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷接触是在约-20℃至约0℃范围内的温度进行的。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，在形成式(I)化合物之后剩余小于约1重量％的取代的5-氯戊烷。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷的摩尔比为约1.1:1至约1.21:1。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]
+
[X]-的盐接触在包含以下中的一种或多种的溶剂中进行：丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、和四氢呋喃，其中M选自Li、Na和K，X选自Br和I。7.如权利要求6所述的方法，其中在步骤(b)中，溶剂包含小于约3重量％的水。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]
+
[X]-的盐接触在约78℃至约82℃范围内的温度进行，其中M选自Li、Na和K，X选自Br和I。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]
+
[X]-的盐接触包括将式(I)化合物与基于式(I)化合物的摩尔量约1.1摩尔当量的式[M]
+
[X]-的盐接触，其中M选自Li、Na和K，且X选自Br和I。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，式[M]
+
[X]-的盐是碘化钠。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，第二种碱选自氢化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钠。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以形成第一中间体在约-20℃至约10℃范围内的温度进行。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈的摩尔比为约1.9:1。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈接触在二甲基乙酰胺中进行。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将第一中间体与酸接触在约-10℃至约35℃范围内的温度进行。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，所述酸是盐酸。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，所述还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化铯、硼氢化锌和二异丁基氢化铝。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，将式(IV)化合物与还原剂接触包括将式(IV)化合物与基于式(IV)化合物的摩尔量约0.35摩尔当量的所述还原剂的接触。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，所述水解碱是氢氧化钠。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，将第二中间体与水解碱接触以形成式(V)化合物在溶液中进行；并且所述方法还包括将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约3至约7之间。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体并将第二中间体与水解碱接触以形成式(V)化合物在单个反应容器中进行。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，还包括：(e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材料。23.如权利要求22所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物在溶剂中通过硅胶过滤。24.权利要求22或23所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物结晶。25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物从溶剂中结晶，其中所述溶剂包含乙酸乙酯。26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物从溶剂混合物结晶，其中所述溶剂混合物包含乙酸乙酯和水。27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物结晶以提供结晶形式的式(V)化合物，并且所述方法还包括将结晶形式的式(V)化合物重结晶。28.如权利要求27所述的方法，其中将式(V)化合物结晶和将结晶形式的式(V)化合物重结晶包括将式(V)化合物在包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中结晶，和将结晶形式的式
(V)化合物在包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中重结晶。29.如权利要求22-28中任一项所述的方法，还包括通过将式(V)化合物与炭接触随后过滤炭来纯化式(V)化合物。30.如权利要求22-29中任一项所述的方法，其中所述纯化量的式(V)化合物大于药物材料总重的99.0重量％。31.制备式(V)化合物的方法：所述方法包括：(a)将1-溴-5-氯戊烷与约1.1摩尔当量的异丁酸乙酯在二异丙氨基锂存在下在约-20℃至约0℃范围内的温度接触以形成式(I)化合物：(b)将式(I)化合物与约1.1摩尔当量的碘化钠在2-丁酮中在约78℃至约82℃范围内的温度接触以形成式(IIa)化合物：(c)将式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在叔戊醇钠存在下在二甲基乙酰胺中在...

【专利技术属性】
技术研发人员：R科普，M阿布德尔纳瑟，CM西马鲁斯蒂，J莱恩，M巴克曼，R阿明，AJ库珀，D戈帕尔，P塞利格，
申请(专利权)人：艾斯柏伦治疗公司，
类型：发明
国别省市：