用于治疗或降低心血管风险的包含ETC1002及一种或多种他汀类药物的固定剂量组合制造技术

本文公开的是包含固定剂量的ETC‑1002和一种或多种他汀类药物的组合物。本文还公开了用于使用固定剂量的ETC‑1002和一种或多种他汀类药物的方法。用途包括在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法。用途还包括在受试者中治疗高胆固醇血症的方法。

A fixed dose combination of ETC1002 and one or more statins for treatment or reduction of cardiovascular risk

Disclosed is a composition comprising a fixed dose of 1002 ETC and one or more statins. Also disclosed is a method for using a fixed dose of 1002 ETC and one or more statins. Use includes methods to treat cardiovascular disease or reduce risk of cardiovascular disease in subjects. The use also includes the treatment of hypercholesterolemia in the subjects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或降低心血管风险的包含ETC1002及一种或多种他汀类药物的固定剂量组合相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月16日提交的美国临时申请号62/133,739以及2016年1月11日提交的美国临时申请号62/277,403的权益，它们的每一个在此均通过引用以其整体并入。
本申请涉及有用于治疗心血管病况或降低心血管病况的风险的方法和组合物。他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，但是，在美国和世界其他国家，心血管疾病仍然导致死亡的主要原因之一。仅在美国就有数百万人患有心血管疾病或病症。
技术介绍
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是已确立的心血管疾病的风险因素。然而，许多患者，例如具有高胆固醇血症的患者，不能通过传统疗法将LDL-C降低至所需水平。尽管新的降低胆固醇的药物有所进展，但现有的其余心血管危险因素(特别是在高胆固醇患者中观察到的)鼓励去寻找新的非传统药物。已经开发出新的药物，并且有效降低人体内的胆固醇水平。遗憾的是，这些药物也会引起负面的副作用。已经显示出有效抑制胆固醇生物合成的酶的许多化合物也是系统性毒性的。因此，需要对降低胆固醇有效且安全的新的药物制剂(formulations)。
技术实现思路
本申请涉及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法以及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的包含固定剂量的ETC-1002和他汀类药物的组合物。ETC-1002(bempedoic酸)是每日一次口服的治疗剂，其通过抑制三磷酸腺苷(ATP)柠檬酸裂解酶(ATPCL)而降低胆固醇。ATPCL在胆固醇生物合成途径中比HMG-CoA还原酶更上游。ETC-1002通过直接抑制肝三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，其导致从头胆固醇合成减少和LDL受体表达增加。ETC-1002以每天120mg至240mg的剂量给予，在各种高胆固醇血症群体(包括2型糖尿病患者和肌肉相关的他汀类药物不耐受患者)的2a期临床试验中，将LDL-C降低27％至43％。一般类的“他汀类药物”是通过抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶并且伴随地抑制肝脏中合成胆固醇的路径而降低体内胆固醇水平的化合物。作为“他汀类”的一部分的化合物的例子包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和普伐他汀。治疗通常给予约2mg至80mg的他汀类化合物。专利技术人发现，HMG-CoA还原酶抑制导致LDL受体活性的增加。此外，专利技术人发现，组合这两种疗法导致协同活性和有利的临床治疗。因此，本专利技术涉及包含他汀类药物和ETC-1002的降胆固醇组合物。这些组合物导致患者中总胆固醇(且特别是LDL-C)进一步降低。本申请还公开了一种使用ETC-1002和一种或多种他汀类药物的固定剂量组合以降低胆固醇的方法。基于正在进行的研究中的观察结果，与ETC-1002和固定的低剂量至中等剂量的一种或多种他汀类药物的组合相比，使用ETC-1002和固定高剂量的一种或多种他汀类药物的联合疗法具有相当的功效和安全性。当然，在具有或不具有他汀类药物相关肌肉症状史的患者中，与他汀类药物或ETC-1002单药疗法(每日120mg或180mg)相比，使用ETC-1002和固定高剂量的一种或多种他汀类药物的联合疗法也显著更好。即使在急性高胆固醇血症患者中，联合疗法也显示出显著更好的功效和安全性。在一个方面，即使这种高剂量的稳定他汀类药物疗法下LDL-C仍持续升高的患者中，本专利技术的方法和组合物也降低胆固醇。附图说明参考以下描述和附图，本专利技术的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：图1：患者的处置。*一名患者随机化但在接受研究药物之前停药。AE＝不良事件；mITT＝修改意向治疗。图2：LDL-C从基线至第12周的平均百分比变化。这些数据来自修改意向治疗的人群。LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇；LS＝最小二乘方。相比于安慰剂，*p＝0.0055；相比于安慰剂，误差棒代表标准误差。具体实施方式优点和效用简要地且如下文更详细描述的，本文描述的是组合物、制备所述组合物的方法以及使用一种或多种他汀类药物和ETC-1002的固定剂量组合治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法。这种方法的优点众多并且包括但不限于，当与使用单独的他汀类药物或ETC-1002治疗的患者相比时，在使用一种或多种他汀类药物和ETC-1002的固定剂量组合治疗的患者中，胆固醇和低密度脂蛋白水平的降低增大。如上所述，他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，但在许多患者中会产生不必要的副作用。此种副作用包括但不限于增加的肝脏酶浓度、肌肉问题以及增加的糖尿病风险。他汀类药物相关的肌肉症状是一个重要的临床问题，因为高胆固醇血症患者中他汀类药物停药会增加心血管风险。因此，对于显示出肌肉相关的他汀类药物不耐受的患者而言，对心血管疗法有很大的需求。定义除非另有说明，权利要求和说明书中使用的术语定义如下。除非另有说明，权利要求和说明书中使用的术语定义如下。此外，如果本文使用的任何术语或符号在下文中未定义，则应具有其在本领域中的普通含义。如本文和所附权利要求中所使用的，在描述各元素的上下文中(尤其是下列权利要求的上下文中)的单数冠词诸如“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”和类似指示对象，应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文中提及的值的范围，仅旨在用作个别地提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，包括该范围的上限和下限，除非另有说明，并且每个单独值被并入本说明书中如同在本文中单独列举一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐明实施方式，并且不对权利要求的范围构成限制，除非另有说明。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何非要求保护的元素是必不可少的。通常，提及某些元素如氢或H意在包括该元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则其还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素如氚、C14、P32和S35的化合物也在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将此类标记插入本技术的化合物中的程序对本领域技术人员而言将是显而易见的。术语“改善(ameliorating)”是指疾病状态(例如炎性疾病状态)治疗中的任何治疗有益的结果，包括减轻其严重性或进展、缓解或治愈。在一些实施方式中，“改善”包括疾病状态的预防。术语“体外”是指在与活生物体分离生长的活细胞中发生的过程，例如在组织培养物中生长。术语“体内”是指在活生物体中发生的过程。本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。术语“足够量”是指足以产生所需效果的量，例如足以调节细胞中蛋白质聚集的量。术语“治疗有效量”是有效改善疾病症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量可以是“预防有效量”，因为预防可以被认为是治疗。本技术的化合物可以作为溶剂化物(特别是水合物)存在。在制造所述化合物或包含化合物的组合物的过程中可能形成水合物，或由于化合物的吸湿性质而可能导致随时间而形成水合物。本技术的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，包括向需求其的受试者给予固定剂量的ETC‑1002或其类似物和固定剂量的一种或多种他汀类药物或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC‑1002以120mg的固定剂量或以180mg的固定剂量给予，并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2‑80mg的固定剂量给予，并且可选地其中，所述方法在所述受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.16 US 62/133,739;2016.01.11 US 62/277,4031.一种在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，包括向需求其的受试者给予固定剂量的ETC-1002或其类似物和固定剂量的一种或多种他汀类药物或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC-1002以120mg的固定剂量或以180mg的固定剂量给予，并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2-80mg的固定剂量给予，并且可选地其中，所述方法在所述受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的总胆固醇和非HDL-C水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的总胆固醇和非HDL-C水平。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的低密度脂蛋白(LDL)水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的低密度脂蛋白(LDL)水平。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的LDL颗粒数低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的LDL颗粒数。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白B(ApoB)水平小于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗格·斯科菲尔德·牛顿，诺厄·拉班·罗森贝格，黛安娜·伊莱恩·麦克杜格尔，
申请(专利权)人：艾斯柏伦治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US