用于含柠檬酸盐和葡萄糖的酸性透析液浓缩物的包装制造技术

本发明专利技术涉及一种包括含柠檬酸盐的酸性浓缩物的包装、含柠檬酸盐的酸性浓缩物(或含柠檬酸盐的酸性溶液)以及一种用于透析治疗的系统，所述系统包括含柠檬酸盐的酸性浓缩物。含柠檬酸盐的酸性浓缩物含有摩尔比为75:25至85:15的柠檬酸和柠檬酸盐，并且具有2至3的pH。

Packaging of acid dialysate concentrates containing citrate and glucose

The invention relates to a package containing acid concentrate containing citrate, an acidic concentrate containing citrate or an acid solution containing citrate, and a system for dialysis treatment, which comprises an acidic concentrate containing citrate. The acid concentrate containing citrate contains citric acid and citrate with a molar ratio of 75:25 to 85:15, and has 2 to 3 pH.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于含柠檬酸盐和葡萄糖的酸性透析液浓缩物的包装
本专利技术涉及一种用于含柠檬酸盐的酸性浓缩物和溶液的包装。本专利技术还涉及一种含柠檬酸盐的酸性浓缩物、含柠檬酸盐的酸性溶液，以及涉及一种用含柠檬酸盐的酸性浓缩物(或含柠檬酸盐的酸性溶液)对血液进行体外处理的系统。专利技术背景存在多种各种各样的体外血液处理，例如血液透析(hemodialysis)、血液滤过(hemofitration)和血液透析滤过(hemodiafiltration)。它们都使用过滤器(还通常称为透析器)。传统的过滤器包括由膜隔开的第一和第二隔室，第一隔室具有用于血液循环的入口和出口，且第二隔室具有用于排出液体(例如血浆水、血浆、使用的透析液体)的出口。在治疗(例如血液透析)需要治疗液体(例如透析液体)的循环的情况下，第二隔室也具有入口。在上述治疗中，血液从患者身上抽出，流过过滤器的第一隔室并返回至患者。这部分称为体外循环。如果要从血液中抽出多余的水分，则其通过膜进行。在血液透析中，透析液体同时流过过滤器的第二隔室，并且包含在血液中的代谢废物通过膜扩散而迁移到第二隔室中。在血液滤过中，跨膜产生压差，使得血浆水通过膜流入第二隔室中。代谢废物通过对流迁移到第二隔室中。为了补偿体液的流失，患者同时被灌输(infuse)替代溶液。血液透析滤过是血液透析和血液滤过的组合。在该处理中，透析液体流过第二隔室，并且替代溶液灌输到患者体内。因此，透析液体从液体源流入透析液回路(液体回路)，通过过滤器的第二隔室(在其中处理血液)并被置于引流管。有多种方法来制备透析液和置换液，以下通常称为处理液。将通常为液体或粉末形式的浓缩物形式的基本上不同的组分与纯水混合。通常，制备分为两个主要分支。第一个分支是批量制备，且第二个是在线制备。在批量制备中，在添加水之前必须将所有需要的组分放入容器中。因此，一旦容器被制造商关闭，不同组分相对于彼此的浓度就不能改变。本文将重点讨论在线制备。在处理液的在线制备中，在患者的血液处理期间，制备是连续的。该制备通常包括在主管线中进料水并沿主管线相继地加入浓缩物。在主管线的下游端，输出即用型处理液。因此，在透析液的情况下，主管线的下游端可直接连接到透析液回路(液体回路)的上游端。添加到主管线的浓缩物通常是液体或粉末形式，并且各自通过一个泵进料。例如，如果透析液需要两种浓缩物，则一种可以是液体形式，且另一种可以是粉末形式，或两者都是粉末形式。在慢性透析治疗中，通过混合酸性液体和缓冲的碱性液体来提供透析液，以提供相对于电解质和葡萄糖的浓度以及pH而言生理上可接受的最终透析液。对于最终的即用型透析液，存在可接受的宽pH范围，6.9至7.6之间的范围被认为是生理上可接受的。然而，透析液的生理和最优选的pH为7.4，并且一个目的是仅稍微改变该pH值来改善患者的依从性和舒适性。透析液含有酸性源以提供要包含在系统中的酸/碱缓冲系统的酸性部分。历史上，酸性源包括乙酸或其盐。近年来，柠檬酸已成为透析液中的乙酸的替代品。虽然乙酸盐血浆水平增加可能会引起症状如全身不适、透析中低血压和恶心，但柠檬酸盐是所有细胞的天然能量来源，也是体内酸碱调节的一部分。柠檬酸盐具有另一个优点，因为它可充当具有抗炎性质的抗凝血剂和抗氧化剂，并且可改善患者治疗耐受性。然而，不仅需要用柠檬酸代替乙酸，还需要其它考虑。柠檬酸具有需要考虑的特异性作用，即其(以其柠檬酸盐形式)与透析液中的电解质形成复合物的能力。当决定透析液中所有组分的浓度时，必须补偿上述形成复合物的能力。在透析治疗期间，肝素用作抗凝剂。最常见的给药方式是通过输注肝素，或者可备选地在透析治疗开始前以单次剂量形式进行给药。然而，对于一些患者，肝素输注存在缺点，例如肝素诱导的血小板减少症(HIT)和患者全身性出血风险增加。在上述血液透析方法中，肝素通常用作抗凝剂，但由于它的缺点，已讨论将柠檬酸盐作为血液透析中的可替代性抗凝剂。当用柠檬酸代替乙酸时，其结果是获得pH为1至2的酸性浓缩物。然而，pH值为1至2的浓缩物和液体被认为是“强酸性”，并且如果处理不当，则可能导致损伤。因此，当局规定了关于产品的包装、标签和处理的限制和要求，并且这些应严格遵守。例如，在美国劳工部职业安全和健康管理局(U.S.DepartmentofLabor,OccupationalSafetyandHealthAdministration)的“危害测定指导(GuidanceforHazarddetermination)”中，有解释说，在pH值为0至2的范围内的酸性溶液中会导致严重的皮肤和眼睛灼伤。此外，根据“加拿大管制产品条例(CanadianControlledProductsRegulations)”，0至2范围内的pH被分类为“强酸性”。还应指出，pH值为0至2的材料可被分类为腐蚀性，并且应非常小心地储存和处理。因此，普遍希望避免具有低于2的pH的酸性溶液。此外，许多透析液包含葡萄糖，并且优选与酸性浓缩物一起加入该组分。然而，由于葡萄糖降解产物(GDP)如5-羟甲基糠醛(5-HMF)形成的潜在风险，将葡萄糖包含在酸性溶液中是一项挑战。GDP在低pH值以及较高的pH值下形成。这已被以下文献在腹膜透析液中进行了描述：M.Erixonetal.PeritonealDialysisInternational,Vol26,pp490-497。这在图1中进一步示出。因此，从该角度来看，目的是提供具有高于2的pH值的含柠檬酸盐的酸性浓缩物以最小化葡萄糖降解和GDP例如5-HMF的形成。除了GDP形成之外，由于溶液变色，含有葡萄糖的酸性溶液需要特别小心处理。消费者对于旨在用于透析治疗的液体的眼睛可见的变色是不能接受的。在储存期间，可发现变色的一个原因是葡萄糖降解产物的形成。如果在酸性透析浓缩物储存期间将氧气水平保持在期望水平，则可避免或显著减少变色。因此，包含含有葡萄糖的酸性溶液的包装将允许在储存期间形成的氧气的渗透。通过在具有氧渗透性的材料的包装中，特别是在具有一定水平的氧渗透性的材料的包装中提供含柠檬酸盐的酸性浓缩物，可延长储存稳定性并避免产品的变色。因此，目的是提供一种包括含柠檬酸盐的酸性浓缩物的包装，一种含柠檬酸盐的酸性浓缩物和一种系统，在该系统中，具有高于2的pH的含柠檬酸盐的酸性浓缩物可与含有碳酸氢盐的液体一起使用，并且目的是提供生理上可接受的透析液。在含柠檬酸盐和钙的溶液中，持续存在柠檬酸钙复合物的沉淀风险。对于用于制备透析液的溶液，必须避免沉淀物的形成。在EP1834652中，公开了一种包含柠檬酸和/或柠檬酸钠作为pH调节剂的透析液。该透析液保持离子钙浓度不低于1mM。在JP2003104869中，描述了含柠檬酸和柠檬酸钠的透析试剂，并将其调节至pH2.2-2.9。
技术实现思路
本专利技术涉及一种包括含有柠檬酸盐的酸性浓缩物的酸性浓缩物包装。本专利技术的一个目的是提供一种包括含柠檬酸盐的酸性浓缩物(也可表示为“含柠檬酸盐的酸性溶液”)的包装，该含柠檬酸盐的酸性浓缩物包含总浓度为28-45mM的柠檬酸盐；(摩尔)比为75:25至85:15的柠檬酸和柠檬酸盐；并且具有2至3的pH。该包装包括具有氧渗透性的塑料材料。在25℃/90％的RH下的氧渗透率可以为大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包装，其包括含柠檬酸盐的酸性浓缩物，其中含柠檬酸盐的酸性溶液包含总浓度为28‑45mM的柠檬酸盐；(摩尔)比为75:25至85:15的柠檬酸和柠檬酸盐；且具有2至3的pH；以及所述包装包括具有氧渗透性的塑料材料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.31 SE 1550388-11.一种包装，其包括含柠檬酸盐的酸性浓缩物，其中含柠檬酸盐的酸性溶液包含总浓度为28-45mM的柠檬酸盐；(摩尔)比为75:25至85:15的柠檬酸和柠檬酸盐；且具有2至3的pH；以及所述包装包括具有氧渗透性的塑料材料。2.如权利要求2所述的包装，其中氧渗透率在25℃/90％的RH下为大于2g/m2/24h；或者在25℃/90％的RH下为大于2.5g/m2/24h；或者在25℃/90％的RH下为大于3.5g/m2/24h。3.如权利要求1和2中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性浓缩物包含(摩尔)比为80:20的柠檬酸和柠檬酸盐。4.如权利要求1至3中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性浓缩物包含总浓度为28-45mM的柠檬酸盐；优选总浓度为35mM的柠檬酸盐，优选总浓度为45mM的柠檬酸盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性浓缩物具有2.2至2.4的pH。6.如权利要求1至5中任一项所述的包装，其中当稀释成即用型透析液时，所述含柠檬酸盐的酸性浓缩物包含浓度为1.4-1.9mM的钙(Ca2+)。7.如权利要求1至6中任一项所述的包装，其中当稀释成即用型透析液时，所述含柠檬酸盐的酸性浓缩物包含浓度为0-4mM的钾(K+)。8.如权利要求1至7中任一项所述的包装，其中所述塑料材料包括聚烯烃，所述聚烯烃优选包括聚烯烃的多层膜形式。9.如权利要求1至8中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性溶液旨在以1+34进行稀释以形成即用型透析液。10.如权利要求1至8中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性溶液旨在以1+44进行稀释以形成即用型透析液。11.如权利要求1至10中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性溶液具有2.2至2.4的pH。12.如权利要求1至11中任一项所述的包装，其中所述含柠檬酸盐的酸性溶液包含0-11mM的葡萄糖；或0.1-11mM的葡萄糖。13.一种含柠檬酸盐的酸性浓缩物，其用于与水和碳酸氢盐溶液混合而成即用型透析液，其中所述含柠檬酸盐的酸性浓缩物包含总浓度为28-45mM的柠檬酸盐；(摩尔)比为75:25至85:15的柠檬酸和柠檬酸盐；且具有2.1至2.4的pH；以及所述酸性柠檬酸盐浓缩...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡萨姆·穆罕默德，A·维斯兰德，V·汉考克，卡琳·桑丁，O·卡尔松，T·林登，A·茨拉吉，
申请(专利权)人：甘布罗伦迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE