酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法技术

本发明专利技术涉及酰胺化吡咯甲酸酯化合物（包括吲哚酮取代的吡咯甲酸酯化合物）的方法，其特征在于采用式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂，其中A是C1-C6烷基，优选为正丙基；以及涉及式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂在制备吡咯甲酰胺类化合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】某些吡咯甲酰胺类化合物是重要的药物化合物。例如舒尼替尼(化学上为式(I)的(Z)-N--5-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-IH-吲哚-3-亚基甲基)-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺) H(I) 已被开发用于制备用于治疗胃肠道间质细胞瘤(GIST)和转移性肾细胞癌的药物。它与许多结构上类似的吡咯甲酰胺类化合物同时被公开于WO 01/60814(EP1255752，US 6573293)中。其它具有类似药物活性的结构上类似的吡咯甲酰胺类化合物已公开于例如 W02004/76410、TO 2006/127961、WO 2007/81560、WO 2008/33562 中。舒尼替尼分子在吲哚环与吡咯环之间具有一个不对称双键。该化合物以所述双键上的(Z)构型形式上市销售。该化合物可以形成酸加成盐，例如舒尼替尼L-苹果酸盐，其是药物产品(例如由Pfizer以商品名SUTENT销售)中的活性成分。制备舒尼替尼以及结构上相关的吡咯甲酰胺化合物的已知方法中的关键步骤包括在反应顺序的适当阶段中的相应的胺与适当的吡咯羧酸的酰胺化反应，其中为了酰胺化反应可以任选活化羧基。可以在WO 01/60814中找到这种产生舒尼替尼的方法的实例。将5_甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酸(III)OO H(HI)与N，N-二乙基氨基乙胺(II)G (II)在二甲基甲酰胺中，于碱(三乙胺)存在下，在稍微摩尔过量的偶联剂的作用下反应，所述偶联剂是I-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和I-羟基苯并三唑的混合物。然后将获得的产物(IV)权利要求1.制备通式(I)化合物的方法2.根据权利要求I的方法，其中式(4)中的A是正丙基。3.根据权利要求I或2的方法，其中，基团Z表示4.根据权利要求1-3的方法，其中所述式(2)化合物是式(2a)或式(2b)化合物5.根据权利要求1-4的方法，其中基团R是N，N-二乙基氨基乙基，以及式⑶的胺是式(3a)的N，N-二乙基氨基乙胺6.根据权利要求1-5的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)或(Ib)化合物7.根据权利要求1-6的方法，其中式(2)化合物与式(3)的胺的反应在式(4)的偶联剂存在下，于惰性溶剂中或者于作为溶剂的胺(3)中进行。8.根据权利要求7的方法，其中所述反应在环境温度或接近环境温度下进行。9.根据权利要求1-8的方法，其中将式(I)的反应产物从反应混合物中分离，并任选地纯化。10.根据权利要求1-9的方法，其中式(I)或(2)化合物的Z基团不相当于亚吲哚酮基11.根据权利要求10的方法，其中W是氢，C=X是C=O基团，R是氢或N，N-二乙基氨基乙基，R1和R2是甲基，以及Y是氟基团。12.制备式(Ib)化合物的方法13.制备式(Ib)化合物的方法，其包括以下步骤顺序-将式(2a)化合物与5-氟-1，3- 二氢吲哚-2-酮(5)反应以生成式(2b)化合物，14.根据权利要求12或13的方法，其中将化合物(Ib)从反应混合物中分离。15.根据权利要求14的方法，其中以酸加成盐获得化合物(Ib)或将其转化为酸加成盐，并且优选地，所述酸加成盐是舒尼替尼L-苹果酸盐。16.式(4)化合物在制备通式(I)化合物的方法中的用途，17.根据权利要求16的用途，其中通式(I)化合物是式(Ia)和/或(Ib)化合物。全文摘要本专利技术涉及酰胺化吡咯甲酸酯化合物(包括吲哚酮取代的吡咯甲酸酯化合物)的方法，其特征在于采用式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂，其中A是C1-C6烷基，优选为正丙基；以及涉及式(4)的环状烷基三膦酸酐偶联剂在制备吡咯甲酰胺类化合物中的用途。文档编号C07D401/06GK102858739SQ201080066265 公开日2013年1月2日 申请日期2010年3月10日 优先权日2010年3月10日专利技术者朱杰 申请人:斯索恩有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱杰，
申请(专利权)人：斯索恩有限公司，
类型：
国别省市：