本申请依赖并要求2011年4月26日提交的中国专利申请201110105248.0的优先权，在此通过参考将其全部内容并入本文。本发明专利技术涉及苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用。本发明专利技术的苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物如通式I所示。本发明专利技术的2-吲哚酮类化合物具有优良的抗肿瘤活性，可广泛用于制备抗肿瘤药物。通式I
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种2-吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用，属于化学领域。
技术介绍
长期以来，肿瘤治疗一直是世界性的难题，也是医药研究所面临的一项挑战。一直以来，临床上常用的癌症化疗药物主要是细胞毒性药物。这类抗癌药非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，因此具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。研发的焦点·正在从传统细胞毒药物转移到针对信号转导通路所涉及的生物靶标的新一代抗肿瘤药物。酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键蛋白质，与肿瘤的发生发展密切相关，因而成为目前开发新一代抗肿瘤药物的重要靶点。酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化。在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶的异常激活或过度表达将导致细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的发生发展。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。舒尼替尼(sunitinib, Sutent)是由辉瑞公司开发的一种多祀点酪氨酸激酶抑制齐U。2006年获得FDA批准上市，用于治疗伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。体外研究显示舒尼替尼能够有效抑制的酪氨酸激酶包括TOGFR-α和PDGFR- β，VEGFR-I，VEGFR-2 和 VEGFR-3，C-Kit 类 FMS 酪氨酸激酶 _3 (FLT3)，集落刺激因子I受体(CSF-IR)和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)。可以抑制VEGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)和I3DGF诱导的小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)的增殖。舒尼替尼在很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长和增殖的作用。在对HT229和Colo205结肠癌、NCI2H226非小细胞肺癌、WM226624黑色素瘤、78620肾细胞癌、A431表皮样癌移植瘤动物模型的研究中，每日给药一次能使肿瘤消退，而且不产生耐药现象。舒尼替尼的毒性主要表现在以下几方面(I)皮肤毒性皮肤毒性，包括手足皮肤反应(HFSR)和皮疹和皮肤干燥。HFSR通常发生于治疗初期，一般在用药后2周时最为严重，此后会逐渐减轻，疼痛感一般在治疗至第6 7周时会有明显的减轻甚至消失，随着治疗时间的延长，HFSR发生率也随之降低。HFSR的特征为感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮等。舒尼替尼的HFSR发生率为20%(2)胃肠道毒性胃肠道症状可能发生于药物治疗的任何时间段，包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀、疼痛等。药物相关的腹泻常表现为次数增加的稀便，而不是水样便，经过适当处理可有效控制。III期临床研究结果显示，中度腹泻发生率为53%，3 4级腹泻发生率分别为5%。⑶血液毒性以抗VEGF为基础的抗血管生成药物大多对血液和肝肾功能影响较小，但舒尼替尼血液毒性的发生率为60% 70%，3 4级中性粒细胞减少症舒尼替尼为12%，3 4级血小板减少症舒尼替尼为8%。(4)甲状腺功能紊乱美国Wong等的研究结果显示，89例服用舒尼替尼治疗的患者接受了甲状腺功能测试(TFT)。在40例可接受评估的患者中，开始治疗5个月后，21例患者(53%)治疗期间促甲状腺素(TSH)水平升高(中位TSH为21. 4Mu/L)。·Rini等对舒尼替尼治疗73例晚期肾癌患者的临床研究显示，85 %的患者甲状腺功能检查结果异常，其中84%的患者出现甲减症状和(或)体征，17例患者接受甲状腺激素替代治疗，9例患者症状获得改善。(6)心血管毒性Wu等指出，舒尼替尼高血压发生率为22.5%，与安慰剂相比高血压发生风险增加了 3. 9 倍。美国学者Chu等的研究表明，在接受小分子、多靶点TKI抗肿瘤药物舒尼替尼治疗的无伴发心脏病的75例胃肠间质瘤(GIST)患者中，8例(11%)发生心脏不良事件，其中6例(8% )在中位治疗33. 6周后发展为NYHA 3 4级充血性心力衰竭。使用获批剂量舒尼替尼的36例患者中分别有10例(28% )和7例(19% )LVEF下降超过10%和15%。2008年2月，美国斯坦福大学研究者在ASCO泌尿生殖高峰论坛上报告，在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中，12. 5% (6/48例)发展为有症状的3 4级心力衰竭，该研究结果高于既往的报道。苯并异硒唑酮代表化合物乙烷硒啉是一种靶向硫氧还蛋白还原酶的、用于抗肿瘤治疗的有机硒化合物，现在正在进行临床研究，完成的临床I期显示，乙烷硒啉毒性低，与舒尼替尼毒性表现相比，显示较好的耐受性。前期研究表明(周海燕，北京大学博士学位论文，2008)，苯并异硒唑酮结构作为该药的主要药效团，能够主动识别靶酶活性中心并体现出对肿瘤和相关组织的靶向性。药物的体内代谢研究显示，乙烷硒啉在肿瘤组织的浓度远高于血浆中浓度，表现出了良好的肿瘤靶向性。本专利技术是针对舒尼替尼在C-4’位引入苯并异硒唑酮结构，得到一类新型的、具有苯并异硒唑酮结构的3-吡咯-2-吲哚酮结构，根据苯并异硒唑酮药物(乙烷硒啉)特点，该类化合物能够靶向硫氧还蛋白还原酶，并且具有肿瘤靶向性，而且硫氧还蛋白还原酶活性是肿瘤生长的重要要素，因此苯并异硒唑酮结构的3-吡咯-2-吲哚酮结构将具有多靶点特点、同时该类结构相对于替尼结构提高了药物的靶向性，因此能达到增效减毒的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于以上理论提供一种2-吲哚酮类衍生物，并通过实验测定其抗肿瘤活性。本专利技术是通过以下技术方案来实现的以下结构的化合物，权利要求1.以下结构的化合物，2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述CV4的链烷基基团是甲基、乙基或丙基；所述Cp4的链烧氧基基团是甲氧基、乙氧基或丙氧基。3.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，全氟化链烷基基团是全氟甲基，全氟化链烷氧基基团是全氟甲氧基。4.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述卤素是F、Cl或Br。5.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，R1是H、Cl，R2是H、F、甲基或Cl，甲氧基R3是H、F或Cl ;R4是H、甲基或Cl，&是!1、卩，R6是H、甲基、F或Cl，R7是H、F或Cl，R8是Ho6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 O- -5- -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 0--5--2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O- _5_ -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O- _5_ -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O-_5--2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯的制备、 O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O-_5_-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酸酯、 O- _5本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下结构的化合物，通式I其中，R1、R2、R3、R4分别是H、C1？4的链烷基基团、C1？4的链烷氧基基团、C1？4的全氟化链烷基或全氟化链烷氧基基团、NO2、OH或卤素；R5、R6、R7、R8分别为H、C1？4的链烷基基团、C1？4的链烷氧基基团、C1？4的酰氧基基团、NO2、OH或卤素。FSA00000706124400011.tif
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：曾慧慧，田永亮，洪梦实，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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