本发明专利技术公开了一种新的普拉克索的制备方法，具体涉及一种普拉克索二盐酸盐一水合物即(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物的制备工艺，该工艺是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与丙醛在还原剂存在下通过还原反应制得。该工艺大大降低了产物中杂质(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的含量，从而提高了普拉克索的纯度，且简化了普拉克索二盐酸盐一水合物的精制工艺，节约了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药领域，特别是涉及一种普拉克索的制备方法，以及进一步获得普拉克索二盐酸盐一水合物的制备方法，即一种新的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨 基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物的制备方法。
技术介绍
普拉克索是07年最新上市的帕金森病一线治疗药物，上市形式是普拉克索二盐酸盐一水合物(Mirapexin),其化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物。普拉克索二盐酸盐一水合物如下式所示 HHaCI.2HC1'H20 1 普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它可有效的改善早期和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神经、延缓疾病进展和提供生活质量；还可有效地缓解和减轻左旋多巴相关运动并发症。可单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用，并且联合用药可降低左旋多巴用量。具有使用方便，患者耐受性良好等特点。目前，其合成方法主要有 方法一 J. Med. Chem. 1987，30, 494-498公开了一种普拉克索二盐酸盐的制备方法，该方法以(S)-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在THF中通入N2保护下，与硼烷的四氢呋喃溶液反应得到普拉克索，然后转化为普拉克索二盐酸盐，如反应式一所示。该法中使用的试剂硼烷易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存运输，容易造成安全事故，因此，不适合工业化生产。另外溶剂THF在使用过程中，易生成过氧化物，发生爆炸，存在安全隐患。反应式一 HHXh< THaC Hf T 方法二 CN101676272公开了用硼氢化钠或四氢铝锂作为还原剂制备普拉克索的方法，该方法以(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在THF中与硼氢化钠或四氢铝锂的四氢呋喃溶液反应得到普拉克索，如反应式二所示。该方法存在原料转化不完全，反应时间较长等不足，原料利用不充分，且分离纯化难，大大增加了生产成本。本法同样也存在溶剂THF生成过氧化物发生爆炸的危险。反应式二权利要求1.一种普拉克索二盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)普拉克索粗品的制备 (1-1)室温下，将反应量的(S) - (-) -2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑加入溶剂中，搅拌，然后将反应体系温度降至_5°C 0°C ； (1-2)保持反应体系温度于0°C以下,少量逐次地加入反应量的还原剂； (1-3)保持反应体系温度于_5°C 0°C，逐步滴加反应量的正丙醛，避光反应Ih ； (1-4)用30%的氢氧化钠水溶液调节反应液pH至10 11，减压浓缩； (1-5)浓缩液用乙酸乙酯提取，将提取液干燥、过滤，减压浓缩，即得普拉克索粗品； (2)普拉克索二盐酸盐一水合物的制备 (2-1)避光条件下将普拉克索粗品溶于溶剂中，降温至0°C 15°C ； (2-2)缓慢通入干燥的HCl气体，调节体系pH值至I左右，(TC 15°C下继续搅拌Ih ； (2-3)将反应液过滤，滤饼干燥，得到普拉克索二盐酸盐； (2-4)避光条件下，将纯化水加入至普拉克索二盐酸盐粗品中，充分溶解后，升温至4011C 48O,加入活性炭搅拌Ih 2h,趁热过滤； (2-5)滤液投入反应器，室温条件下滴加无水乙醇，降温至0°C 5°C，再滴加低极性溶齐U，滴毕搅拌20min，过滤，35°C条件下鼓风烘干8h 12h，得普拉克索二盐酸盐一水合物。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(1-2)中所述的还原剂是硼氢化钠、四氢铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(1-1)中所述的用于溶解(S)-(-)-2, 6- 二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的溶剂任意地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述反应量的(S)-(-)-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、还原剂和丙醛的摩尔比为I: (I. 2^4):( I. 2 4)，优选为1:2:2。5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(1-5)中所述的干燥采用无水硫酸钠或无水硫酸镁为干燥剂。6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2-1)中所述的溶剂任意地选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃中的一种或几种，其中优选水、乙醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂。7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(2-5)中所述的低极性溶剂为乙酸乙酯。全文摘要本专利技术公开了，具体涉及一种普拉克索二盐酸盐一水合物即(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物的制备工艺，该工艺是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与丙醛在还原剂存在下通过还原反应制得。该工艺大大降低了产物中杂质(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的含量，从而提高了普拉克索的纯度，且简化了普拉克索二盐酸盐一水合物的精制工艺，节约了生产成本。文档编号C07D277/60GK102898401SQ20121003595公开日2013年1月30日 申请日期2012年2月17日 优先权日2012年2月17日专利技术者王勇, 张仓, 沙向阳, 刘强, 张迪 申请人:南京圣和药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种普拉克索二盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）普拉克索粗品的制备：（1？1）室温下，将反应量的(S)？(？)？2,6？二氨基？4,5,6,7？四氢苯并噻唑加入溶剂中，搅拌，然后将反应体系温度降至？5℃～0℃；（1？2）保持反应体系温度于0℃以下，少量逐次地加入反应量的还原剂；（1？3）保持反应体系温度于？5℃～0℃，逐步滴加反应量的正丙醛，避光反应1h；（1？4）用30%的氢氧化钠水溶液调节反应液pH至10～11，减压浓缩；（1？5）浓缩液用乙酸乙酯提取，将提取液干燥、过滤，减压浓缩，即得普拉克索粗品；（2）普拉克索二盐酸盐一水合物的制备：（2？1）避光条件下将普拉克索粗品溶于溶剂中，降温至0℃～15℃；（2？2）缓慢通入干燥的HCl气体，调节体系pH值至1左右，0℃～15℃下继续搅拌1h；（2？3）将反应液过滤，滤饼干燥，得到普拉克索二盐酸盐；（2？4）避光条件下，将纯化水加入至普拉克索二盐酸盐粗品中，充分溶解后，升温至40℃～48℃，加入活性炭搅拌1h～2h，趁热过滤；（2？5）滤液投入反应器，室温条件下滴加无水乙醇，降温至0℃～5℃，再滴加低极性溶剂，滴毕搅拌20min，过滤，35℃条件下鼓风烘干8h～12h，得普拉克索二盐酸盐一水合物。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，张仓，沙向阳，刘强，张迪，
申请(专利权)人：南京圣和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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