本发明专利技术提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法:将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。本发明专利技术工艺简单，重现性好，所制得新晶型具有更好的药效和生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐新晶型的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2, 3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法。
技术介绍
偏头痛是一种常见病，据报道发病率在10%以上，女性发病率是男性的3倍-4倍，多见于青年。该病成因比较复杂，可反复发作，迁延难愈。目前，对该病尚无理想的治疗手段，常用治 疗药物为非留体类镇痛药、麦角生物碱类药、钙拮抗剂和5-HT受体激动剂。·盐酸洛美利嚷(Lomerizine hydrochloride),化学名为1-( 二(4_氣苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸，作为一种新型钙、钠二元拮抗剂，同时具有选择性抑制脑血管收缩、增加脑血流量、阻断α I受体和5-HT2受体等多种药理作用。临床上，该药选择性作用于脑动脉，可使大脑皮层血流量增加，减少头痛发生率及平均持续时间。对偏头痛的临床疗效肯定，副作用显著低于对照药物，且长期应用疗效不会降低。该药于1999年7月在日本首次上市，商品名为Migsis和Terranas。该化合物的晶型报道已经在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中明确指出，该化合物具有2种不同的晶型，采用不同溶剂重结晶可以得到不同晶型，供药用的是晶型I。一般得到盐酸洛美利嗪的粗品后，用无水乙腈重结晶，慢慢冷却可得到需要的晶型I。I型是有效晶型，稳定性好。II型则无效。在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中没有记载任何关于获得无定型结晶的内容，也未见到现有文献报道制取无定型结晶的方法。通常在获得盐酸洛美利嗪，先用乙醇结晶，然后再转晶为晶型I。由于II型结晶属于无效结晶，因此一般需要转晶过程。
技术实现思路
本专利技术结合文献和研究总结，提供了一种盐酸洛美利嗪新晶型的制备方法，经过初步药效实验，使用本专利技术所述制备方法得到的盐酸洛美利嗪新晶型的具有优良的生物利用度和药效。在稳定性研究中，该晶型稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。本专利技术具体技术方案如下 一种1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。上述溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚中的一种或多种的组合，更优选乙醇。上述制备方法优选将盐酸洛美利嗪加入上述溶剂，控制温度在室温至回流温度之间，优选20V 80°C，搅拌至完全溶解。上述制备方法所述移除溶剂的方法包括使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂。上述制备方法移除溶剂的温度范围为-40°c 100°C，优选40 65°C。使用本专利技术所述的制备方法制备的盐酸洛美利嗪新晶型，熔点为149-151°C为无定型，其DSC图无法观察到明显的吸热峰。该晶型具有很好的药效和生物利用度，粉末可压性好，性质稳定。本专利技术制备得到的盐酸洛美利嗪可作为用于偏头痛的治疗。具体实施例方式以下以具体的实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围并不限于 此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪,质谱采用AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，1H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振仪，熔点采用YRT-3熔点仪。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差热分析仪，晶型采用Thermo公司X’ TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。实施例I 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4_ (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备 向250ml的反应烧瓶中加入乙腈80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪(10g，O. 0185mol)。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48 52°C浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9. 76g(HPLC :99. 93%)。熔点149. 5 150. 20C ο 收率97. 6%。实施例2 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4_ (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备 向250ml的反应烧瓶中加入乙醇80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪(IOg, O. 0185mol )。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48 52°C浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9. 84g(HPLC :99. 95%)。熔点149. 3 150. 50C ο 收率98. 4%。权利要求1.一种1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再移除溶剂，其特征在于所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醚中的一种或多种的组合。3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述移除溶剂的温度范围为-40°C 100。。。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述移除溶剂的温度范围为40 65°C。全文摘要本专利技术提供了一种,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法:将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再使用浓缩、冻干、或挥发的方法移除溶剂，所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。本专利技术工艺简单，重现性好，所制得新晶型具有更好的药效和生物利用度。文档编号C07D295/096GK102898403SQ20121046100公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日专利技术者葛长乐 申请人:葛长乐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1？(二(4？氟苯基)甲基)？4？(2,3,4？三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备方法，步骤为将盐酸洛美利嗪用溶剂溶解完全，再移除溶剂，其特征在于所述溶剂为醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：葛长乐，
申请(专利权)人：葛长乐，
类型：发明
国别省市：
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