本发明专利技术涉及式(I)化合物，或其互变异构体和/或药学上可接受的盐，，其中：R1为烷基、Cl、F或Br；R2为H或F；R3选自：H和烷基；R4选自：H和C(O)R6；R5为H；或R4和R5连接形成被一个或多个R10基团任选取代的杂环基；R6选自R7、OR7和NR8R9；R7、R8和R9各自独立地选自下组：各自任选被一个或多个R10基团所取代的烷基、环烷基、芳烷基、环烯基、杂环基和芳基；各个R10各自独立地选自下组：卤素、OH、CN、NO2、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基；X和Z各自独立地为CR11，且Y选自CR11和N；和R11为H或F；用于治疗与蛋白错误折叠应激相关，特别是错误折叠蛋白积聚相关的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】苯基亚甲基胍衍生物以及其用于蛋白质错误折叠疾病的治 疗用途 本专利技术涉及具有治疗蛋白质错误折叠应激，特别是错误折叠蛋白质积聚相关疾病 的潜在治疗应用的化合物。特别地，本专利技术提供了能够体现出抵御细胞毒性内质网（ER)应 激的保护作用的化合物。 专利技术背景 化合物2- (2, 6-二氯苯基亚甲基）肼甲脒，也被称为胍那苄，为一种用作抗高血压 药的α -2型的α拮抗剂。 胍那苄 胍那苄的多种衍生物也被报道。例如，US 3, 982, 020 (Sandoz有限公司）公开了 一种取代的苯基亚甲基肼以及其作为降血糖-抗高血糖剂、抗肥胖剂和抗炎药物的用途。 US 2004/0068017 (Bausch和Lomb有限公司）公开了能够用于增加眼部细胞明胶酶A活性 的取代的苯基亚甲基肼。所述的分子在原发性开角型青光眼的初步治疗方面具有应用。WO 2008/061647 (Acure制药公司AB)公开了 N-(2-氯-3, 4，-二甲氧基苯基亚甲基氨基）胍 作为VEGFR抑制剂以及其在治疗或预防肿瘤生长和/或炎性条件下不良的血管生成中的相 关应用。WO 2005/031000(Acadia制药有限公司）公开了取代的苯基亚甲基肼以及其用于 治疗急性疼痛以及慢性神经性疼痛方面的用途。最后，EP 1908464 (CNRS)公开了胍那苄和 氯胍那苄以及其用于治疗多聚谷氨酰胺扩张相关疾病，包括亨廷顿舞蹈症（Huntingdon's disease)的用途。 最近有报道，胍那苄在其他一批领域中具有治疗潜力。最近，胍那苄被注意到具有 抗月元病毒活性（D. Tribouillard-Tanvier等，2008PL〇S One 3, el981)。有报道说其抵御蛋 白错误折叠的活性出乎意料地广泛，包括在细胞学测定中减少突变型亨廷顿（蛋白）的积 累（W0 2008/041133)以及抵御MIN6和INS-I胰腺β细胞的内质网（ER)中错误折叠易发 的胰岛素秋田突变体表达的致死作用。 胍那苄同样展现出剂量依赖式促进暴露于N-糖基化抑制剂衣霉素诱导 的细胞毒性ER-应激的HeLa细胞的存活率（P. Tsaytler，Η. P. Harding, D. Ron和 A. Bertolotti, Science, 332, IApril 2011，91-94)。细胞活力定量评估显示出，胍那节 在~0. 4 μ M的中位有效浓度下使得在ER应激下存活细胞的数量增加了 一倍。α 2肾 上腺素受体激动剂氯压定，α 2肾上腺素受体拮抗剂依法克生均不保护细胞免受细胞毒 性ER应激，且依法克生不干扰胍那苄的保护作用（P. Tsaytler, Η. Ρ. Harding, D. Ron和 A. Bertolotti, Science, 332, IApril 2011，91-94)。这些观察结果表明，胍那节通过一种独 立于α2肾上腺素受体的机制拯救细胞免受内质网应激。胍那苄可通过结合到蛋白磷酸酶 1的调节亚基，PPP1R15A(GADD34)，选择扰乱应激诱导的翻译起始因子2(eIF2 α ) α亚基的 去磷酸化，从而防止细胞错误折叠的蛋白质的其他致死性积聚。 胍那苄将应激细胞的翻译率水平设置至可通过可利用的分子伴侣控制，从而恢复 蛋白质的动态平衡。据报道，胍那苄不结合到组成型PPP1R15B (CReP)，因此不抑制在非应 激细胞中的翻译（Ρ. Tsaytler, Η. Ρ. Harding, D. Ron and A. Bertolotti, Science, 332, IApr il2011, 91-94)。 由于足够未折叠蛋白应答（UPR)增加导致无法维持ER蛋白内稳态被认为是许多 病理状况的驱动因素。因此，这里所述的分子抑制eIF2a磷酸酶从而微调蛋白质的合成， 可能对于蛋白质错误折叠应激，特别是错误折叠蛋白质积聚引起的大量疾病具有治疗益 处。 本专利技术寻求一种具有治疗蛋白错误折叠应激，特别是错误折叠蛋白质积聚相关疾 病的潜在治疗应用的，基于胍那苄母核的替代化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一方面，涉及如式（I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中 札为烷基、C1、F或Br ; R2ShSf; R3选自下组：H和烷基； R4选自：H 和 C (O)R6; R5Sh; 或&和R 5相连从而形成被一个或多个R i。基团任意取代的杂环基； R6选自：1?7、01?7和 NR8R9; R7、R#P R9各自独立地选自下组：各自独立地被一个或多个R1。基团任意取代的烷 基、环烷基、芳烷基、环烯基、杂环基和芳基； 各个R1。独立地选自下组：卤素、0H、NO 2、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳 基、C00H、CO-烷基、CO-芳基、NH 2、NH-烷基、N(烷基）2、CF3、烷基和烷氧基； X和Z各自独立地为CR11,且Y选自：CR1JPN; R11为 H 或 F ; 用于治疗与蛋白错误折叠应激相关，特别是与错误折叠蛋白积聚相关的疾病。 先前的研究曾指出，为使得该化合物体现出有用的药理学活性，芳基基团至少 需要为双取代的（例如，见 D. Tribouillard-Tanvier 等，PLoS One 3, el981 (2008)和 EP1908464A，CNRS)。然而，与先前的研究结果相反，本申请人意外地发现单取代的芳基衍生 物也具有活性。 除此之外，较之现有技术化合物例如胍那苄（图4)，如前所述的式（I)化合物体 现出对于肾上腺素 α2Α受体无活性的优点。上述α-2肾上腺素活性的缺失使得该化合物 在蛋白错折叠应激，特别是错折叠蛋白积聚相关的疾病，例如Charcot-Marie-Tooth (CMT)、 视网膜疾病，阿尔茨海默病（AD)，帕金森氏症（PD)，肌萎缩性侧索硬化症（ALS)，亨廷顿病 (Huntingdon's disease，HD)，糖尿病和癌症的治疗中具有疗效。α -2肾上腺素活性的缺 失意味着式（I)化合物能够被以适合治疗前述疾病的剂量被施用，而没有对于血压的显著 影响。 本专利技术的第二方面，提供了一种具有式（II)所示结构的化合物，或其药学上可接 受的盐， 其中： 札为烷基、Cl、F或Br ; 私为H或F ; R3选自：H和烷基； R4选自：H 和 C (O)R6; R5为 H ; 或&和R 5相连形成任选地被一个或多个R i。基团所取代的杂环基； R6选自：R 7、0馬和 NR SR9; R7、RjP R9各自独立地选自下组：各自任选被一个或多个R1。基团所取代的烷基、 环烷基、芳烷基、环烯基、杂环基、芳基以及杂芳基； 各个R1。独立地选自：卤素、0H、CN、NO 2、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、 C00H、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基）2、CF3、烷基和烷氧基； X和Z各自独立地为CR11,且Y为N ;且 R11为 H 或 F。 本专利技术的第三方面，提供了一种如式（III)所示的化合物，或其药学上可接受的 盐， 其中： 札为烷基、Cl、F或Br ; 私为H或F ; R3选自：H或烷基； R4^C(O)R6; R5为 H ; 或&本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1为烷基、Cl、F或Br；R2为H或F；R3选自：H和烷基；R4选自：H和C(O)R6；R5为H；或R4和R5相连从而形成被一个或多个R10基团任意取代的杂环基；R6选自：R7、OR7和NR8R9；R7、R8和R9各自独立地选自下组：各自独立地被一个或多个R10基团任意取代的烷基、环烷基、芳烷基、环烯基、杂环基和芳基；各个R10各自独立地选自下组：卤素、OH、NO2、CN、COO‑烷基、芳烷基、SO2‑烷基、SO2‑芳基、COOH、CO‑烷基、CO‑芳基、NH2、NH‑烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基；X和Z各自独立地为CR11，且Y选自：CR11和N；R11为H或F；应用于治疗与蛋白错误折叠应激相关，特别是与错误折叠蛋白积聚相关的疾病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·伯托尔特，P·古德特，
申请(专利权)人：医学研究理事会，英费列特斯生命科学公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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