用作药物的苯甲酰基胍衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 如下式所示的胍衍生物及其可药用盐：其中Ｒ↑［１］为氢、羟基（低级）烷基、被保护羟基（低级）烷基、酰基（低级）烷氧基、酰基（低级）烯基或酰基，并且Ｒ↑［２］为芳（低级）烯基；被二个适合的取代基取代的芳基；茚基、２，３－二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、二（或四或六或八或十）氢化萘基、环戊烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基或杂二环基，它们各自可能带有适合的取代基；低级烷基噻吩基；一（或二）卤代噻吩基；一（或二或三）卤代（低级）烷基噻吩基；酰基噻吩基；卤代呋喃基；或一（或二或三）卤代（低级）烷基呋喃基；它可作为药物使用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作药物的苯甲酰基胍衍生物
本专利技术涉及可用作药物的新型胍衍生物及其可药用盐。专利技术公开本专利技术涉及新的胍衍生物。本专利技术的一个目的是提供新型且有用的胍衍生物及其可药用盐类，它们对细胞内Na+/H+交换具有强烈的抑制活性。本专利技术的另一个目的是提供胍衍生物及其盐类的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供一种包括所述胍衍生物或其药用盐的药物组合物。本专利技术的进一步目的是提供该胍衍生物或其可药用盐作为药物在治疗和/或预防人类和动物中的心血管疾病、脑血管疾病、肾病、动脉硬化和休克等中的应用。本专利技术的目的胍衍生物是新的并且可由下列通式(I)代表：其中R1为氢、羟基(低级)烷基、被保护的羟基(低级)烷基、酰基(低   级)烷氧基、酰基(低级)链烯基或酰基，和R2为芳(低级)烯基；被二个适合的取代基取代的芳基；茚基、2，3   -二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、二(或四或六或八或十)氢   萘基、环戊烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基或杂二环基团，它们   各自可能具有适合的取代基；低级烷基噻吩基；一(或二)卤代   噻吩基；一(或二或三)卤代(低级)烷基噻吩基；酰基噻吩基；   卤代呋喃基；或一(或二或三)卤代(低级)烷基呋喃基。本专利技术目标化合物(I)可通过下列方法制备。-->方法(1)其中R1和R2各自定义同前。-->通过以下方法或后面述及的制备过程，或此外类似手段可制得起始化合物。-->方法(B)-->方法(C)-->方法(D)-->方法(E)-->方法(F)-->方法(G)-->方法(H)-->其中R1和R2各自定义同前，R3、R4、R5和R7各自为氢或低级烷基，R6为低级烷基，式-CO-R8基团为酰胺化羧基，并且X1、X2和X3各自为离去基团。目标化合物(I)适合的可药用盐为常规无毒性盐类并且可包括与碱成的盐或酸加成盐，例如  与无机碱生成的盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱生成的盐，例如有机铵盐(如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、-->三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、羟乙磺酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)生成的盐。在本说明书的前面和随后描述中，本专利技术意图包括在专利技术范围内的各种定义的适宜实例和说明详细解释如下。除非另有说明，术语“低级”意指一个具有1至6个，优选1至4个碳原子的基团。除非另有说明，术语“高级”意指一个具有7至20个碳原子的基团。在术语“羟基(低级)烷基”、“被保护的羟基(低级)烷基”、“低级烷基噻吩基”、“一(或二或三)卤代(低级)烷基噻吩基”和“一(或二或三)卤代(低级)烷基呋喃基”中适合的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括含1～6个碳原子的直链或支链基、诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基等，并且其中更优选的实例可为C1-C4烷基。在术语“芳(低级)烯基”和“酰基(低级)烯基”中合适的“低级烯基”和“低级烯基部分”可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中更优选的实例为C2-C4烯基。适合的“低级炔基”可包括乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-或2-或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等。在术语“酰基(低级)烷氧基”中适合的“低级烷氧基”和“低级烷氧基部分”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。适合的“环(低级)烷基”可包括环戊基、环己基等。-->适合的“环(低级)烯基”可包括环己烯基、环己二烯基等。在术语“芳(低级)烯基”中适合的“芳基”和“芳基部分”可包括苯基、萘基等。在术语“一(或二)卤代噻吩基”、“一(或二或三)卤代(低级)烷基噻吩基”、“卤代呋喃基”和“一(或二或三)卤代(低级)烷基呋喃基”中适合的“卤素”和“卤素部分”可包括氟、氯、溴和碘。适合的“离去基团”可包括酸残基、实例如前的低级烷氧基等。适合的“酸残基”可包括前面所列的卤素、酰氧基等。适合的“被保护的羧基”可包括酯化羧基等。并且所述酯之适合实例可能是这样一种酯诸如低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)；低级烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)；低级炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)；低级烷氧基(低级)烷基酯(如甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、异丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等)；低级烷硫基(低级)烷基酯(如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、异丙硫基甲酯等)；一(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等)；低级链烷酰氧基(低级)烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、丙酰氧基甲基酯、丁酰氧基甲基酯、戊酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、己酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯、2-乙酰氧基乙基酯、2-丙酰氧基乙基酯等)；低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如甲氧羰氧基甲基酯、乙氧羰氧基甲基酯、丙氧羰氧基甲基酯、1-(或2-)[甲氧羰氧基]乙基酯、1-(或2-)[乙氧羰氧基]乙基酯、1-(或2-)[丙氧羰氧基]乙基酯、1-(或2-)[异丙氧羰氧基]乙基酯等)；低级链烷磺酰基(低级)烷基酯(如甲磺酰基甲基酯、2-甲磺酰基乙基酯等)；低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如甲氧羰氧基甲基酯、乙氧羰氧基甲基酯、丙氧羰氧基甲基酯、叔丁氧羰氧基甲基酯、1-(或2-)甲氧羰氧基乙基酯、1-(或2-)乙氧羰氧基乙基酯、1-(或2-)异丙氧羰氧基乙基酯等)；苯并[c]呋喃酮亚基(低级)烷基酯；(5-低级烷基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯(如(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、-->(5-乙基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、(5-丙基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙基酯等)；一(或二或三)芳基(低级)烷基酯，例如可能含一个或多个适合取代基的一(或二或三)苯基(低级)烷基酯(如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、二(甲氧苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二-叔丁基苄基酯等)；诸如取代或未取代苯基酯的可能含一个或多个适合取代基的芳基酯(如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、米基酯、异丙苯基酯、4-氯苯基酯、4-甲氧基苯基酯等)；三(低级)烷基甲硅烷基酯；低级烷硫基酯(如甲硫基酯、乙硫基酯等)等等。术语“被保护的羟基”和“被保护的羟基(低级)烷基”中适合的“羟基保护基”可包括酰基、可含一个或多个适合取代基的一(或二或三)苯基(低级)烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其可药用盐＊＊＊其中Ｒ↑［１］为氢、羟基（低级）烷基、被保护的羟基（低级）烷基、酰基（低级）烷氧基、酰基（低级）烯基或酰基，并且Ｒ↑［２］为芳（低级）烯基；被二个适合的取代基取代的芳基；茚基、２，３－二氢化茚基 、二氢苯并环庚烯基、二（或四或六或八或十）氢化萘基、环戊烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基或杂二环基，它们各自可能具有适合的取代基；低级烷基噻吩基；一（或二）卤代噻吩基；一（或二或三）卤代（低级）烷基噻吩基；酰基噻吩基；卤代呋喃基；或一（或二或三）卤代（低级）烷基呋喃基。

【技术特征摘要】
GB 1994-8-5 9415852.4;GB 1994-11-11 9422830.1;GB 11.下式的化合物及其可药用盐其中R1为氢、羟基(低级)烷基、被保护的羟基(低级)烷基、酰基(低   级)烷氧基、酰基(低级)烯基或酰基，并且R2为芳(低级)烯基；被二个适合的取代基取代的芳基；茚基、2，3   -二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、二(或四或六或八或十)氢   化萘基、环戊烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基或杂二环基，它们   各自可能具有适合的取代基；低级烷基噻吩基；一(或二)卤代   噻吩基；一(或二或三)卤代(低级)烷基噻吩基；酰基噻吩基；   卤代呋喃基；或一(或二或三)卤代(低级)烷基呋喃基。2.按权利要求1的化合物，其中R1为氢；羟基(低级)烷基；酰氧基(低级)烷基；〔二(低级)   烷基氨基(低级)烷基〕氨基甲酰基(低级)烷氧基；〔二(低   级)烷基氨基(低级)烷基〕氨基甲酰基(低级)烯基；可能带   有二氨基(低级)亚烷基、二(低级)烷基氨基(低级)烷基、   杂环(低级)烷基、二羟基(低级)烷基或低级烷基哌嗪基的   氨基甲酰基；或可能带有低级烷基的杂环羰基；并且R2为苯基(低级)烯基；被二个选自卤素、低级烷氧基、羟基、低   级烷基和一(或二或三)卤代(低级)烷基的取代基所取代的苯   基；茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、二(或四或   六或八或十)氢化萘基、环戊烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、   苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、低级亚烷二氧基苯   基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、   苯并噻吩基或吲哚基，它们各自可能带有选自氧基、肟基(低级)   烷基、被保护肟基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、被保护羟   基(低级)烷基、一(或二或三)卤代(低级)烷基、卤素、低   级亚烷基、低级烷基、低级烷氧基(低级)烷基和氰基的1～3   个取代基；低级烷基噻吩基；一(或二)卤代噻吩基；〔二卤代   (低级)烷基〕噻吩基；低级烷酰基噻吩基；氨磺酰噻吩基，卤   代呋喃基；或〔二卤代(低级)烷基〕呋喃基。3.按权利要求2的化合物，其中R1为氢；羟基(低级)烷基；酰氧基(低级)烷基；〔二(低级)   烷基氨基(低级)烷基〕氨基甲酰基(低级)烷氧基；〔二(低   级)烷基氨基(低级)烷基〕氨基甲酰基(低级)烯基；可能带   有二氨基(低级)亚烷基、二(低级)烷基氨基(低级)烷基、   吗啉基(低级)烷基、吡咯烷基(低级)烷基、哌啶基(低级)   烷基、二羟基(低级)烷基或低级烷基哌嗪基的氨基甲酰基；或   可能带有低级烷基的哌嗪基羰基；并且R2为苯基(低级)烯基；被选自卤素、低级烷氧基、羟基、低级烷   基和一(或二或三)卤代(低级)烷基的二个取代基所取代的苯   基；茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、二(或四或   六或八或十)氢化萘基、环戊烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、   苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、低级亚烷二氧基苯   基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、   苯并噻吩基或吲哚基，它们各自可能带有选自氧、肟基(低级)   烷基、酰氧基亚氨基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、酰氧基   (低级)烷基、一(或二或三)卤代(低级)烷基、卤素、低级   亚烷基、低级烷基、低级烷氧基(低级)烷基和氰基的一或二个   取代基；低级烷基噻吩基；一(或二)卤代噻吩基；〔二卤代(低   级)烷基〕噻吩基；低级烷酰基噻吩基；氨磺酰噻吩基，卤代呋   喃基；或〔二卤代(低级)烷基〕呋喃基。4.按权利要求3的化合物，其中R1为氢；羟基(低级)烷基；酰氧基(低级)烷基；〔二(低级)   烷基氨基(低级)烷基〕氨基甲酰基(低级)烷氧基；〔二(低   级)烷基氨基(低级)烷基〕氨基甲酰基(低级)烯基；二氨基   (低级)亚烷基氨基甲酰基、〔二(低级)烷基氨基(低级)烷   基〕氨基甲酰基、〔吗啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：久野敦司，水野裕章，山崎久实，井上善一，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]