杂环基-苯甲酰基胍制造技术

＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ的杂环基－苯甲酰基胍及其生理学不排斥的盐具有抗心率失常的性质，并且用作细胞Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］反向转运体抑制剂， 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｈｅｔ的含义如说明书所述。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的邻位取代的杂环基-苯甲酰基胍及其生理学不排斥的盐 其中R1是A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2、Hal、CCH或-X-R4，R2和R3彼此独立地是H、Hal、A、-X-R4、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3、-SOn-R6、-SO2NR4R5、Ph或OPh，R4是H、A、5-7个碳原子的环烷基、6-8个碳原子的环烷基甲基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起为4-5个碳原子的链烯基，其中的一个CH2基团还可以被O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph置换，R6是A或Ph，Het是含有1-4个N、O和/或S原子的、单环或双环的、饱和或不饱和的或芳族的杂环，该杂环通过N或C与环相连，并且可以是未取代的或者被Hal、CF3、A、-X-R4、CN、NO2和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，A是1-6个碳原子的烷基，X是O、S或NR5，Ph是未取代的苯基或者被A、OA、NR4R5、Hal或CF3一取代、二取代或三取代的苯基，n是1或2，和Hal是F、Cl、Br或I。本专利技术的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的新化合物。已发现，式I化合物及其生理学不排斥的盐是完全耐受的，并且具有有价值的药理学性质。该新化合物是细胞Na+/H+反向转运体抑制剂，即抑制细胞的Na+/H+交换机理的活性化合物，因此它们是良好的抗心率失常药，特别适用于因缺氧所致的心率失常。最常见的酰基胍活性化合物是氨氯吡咪。但是，该物质主要具有降血压和促尿盐排泄作用，当治疗心率失调时，这尤其是不希望的，而其抗心率失常性质不是很明显。除此之外，例如EP 04 16 499中结构相似的化合物也是已知的。本专利技术涉及式I化合物及其生理学不排斥的盐。本专利技术的物质具有良好的心保护作用，并且它们特别适用于治疗梗塞、预防梗塞和治疗心绞痛。此外，这些物质能够对抗所有的病理性缺氧损伤和局部缺血损伤，因此可以治疗由这种损伤引起的原发性疾病和继发性疾病。这些活性化合物同样适合于预防性使用。由于这些物质对病理性缺氧或局部缺血状况的保护作用，因此这些化合物还可以在外科手术中用于保护那些有时不能良好供应的器官，在器官移植中用于保护移植的器官，在血管成型术或心外科中用于神经系统的局部缺血，以及在休克状态治疗中用于预防原发性高血压。另外，该化合物还可以用作细胞增殖所引起疾病的治疗剂，这些疾病是例如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病，特别是肺、肝和肾，以及器官肥大和器官增生。再者，该物质适用于诊断，用于识别那些伴随有例如红细胞、血小板或白细胞中Na+/H+反向转运体活性升高的疾病。所述化合物的这些作用可以借助已知的方法测定，正如下列文献中所记载的那样例如N.Escobales和J.Figueroa，J.Membrane Biol.120，41-49(1990)以及L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur，Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)。适合进行试验的动物是，例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴子或猪。因此这些化合物可以用作人用药和兽药的药理学活性化合物。它们还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。在所述通式中，A是1-6个碳原子、优选1-4个碳原子、特别是1、2或3个碳原子的支链或直链烷基，特别优选的是甲基，还优选乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，还优选仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲氧基丁基)、己基或异己基(4-甲基戊基)。R1优选A、OA或Hal，特别是Br或Cl，但是也优选CH2F、CHF2、CF3或C2F5。R2和R3优选彼此独立地为H、A-SO2、A、CF3、Cl、Br、CN或OA。两个基团中的一个特别优选为H3C-SO2-，而另一个优选为氢。R2和R3两个基团中的一个优选在苯甲酰基胍的3或5位。如果其中一个基团是A-SO2-，则其优选在间位。还特别优选的是在3位有一个甲磺酰基、并且在6位有一个烷基(优选甲基或乙基)的苯甲酰基胍。与R5相同，R4优选为H或A。如果R4和R5一起为亚烷基，那么亚烷基优选为直链的，并且特别优选-(CH2)k-，其中k是4或5，或者优选为-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NA-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-或-CH2-NA-(CH2)2-或-CO-(CH2)3-、-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2。Ph优选为未取代的苯基或者被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3取代的苯基。R6优选为A，特别是甲基，或者优选未取代的苯基。基团X优选为O或NH。Het优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-基、-4-基或-5-基，1，2，4-三唑-1-基、-3-基或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-基或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-基或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。杂环基也可以被部分或完全氢化。因此，Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的邻位取代的杂环基－苯甲酰基胍及其生理学不排斥的盐＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是Ａ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｈａ１、ＣＣＨ或－Ｘ－Ｒ↑［４］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑ ［３］彼此独立地是Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、－Ｘ－Ｒ↑［４］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、－ＳＯ↓［ｎ］－Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｐｈ或ＯＰｈ，Ｒ↑［４］是Ｈ、Ａ、５－７个碳原子的环烷基、６－８个碳原子的环烷基甲基、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］－Ｐｈ，Ｒ↑［５］是Ｈ或Ａ，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］ 一起为４－５个碳原子的链烯基，其中的一个ＣＨ↓［２］基团还可以被Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－Ａ或Ｎ－ＣＨ↓［２］－Ｐｈ置换，Ｒ↑［６］是Ａ或Ｐｈ，Ｈｅｔ是含有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单环或双环、饱和或不饱和的或芳族杂环，该杂环通过Ｎ或Ｃ与 环相连，并且可以是未取代的或者被Ｈａｌ、ＣＦ↓［３］、Ａ、－Ｘ－Ｒ↑［４］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］和／或羰基氧一取代、二取代或三取代，Ａ是１－６个碳原子的烷基，Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［５］，Ｐｈ是未取代的苯基或者被Ａ、ＯＡ、ＮＲ↑［４］ Ｒ↑［５］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或ＣＦ↓［３］一取代、二取代或三取代的苯基，ｎ是１或２，和Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R格里克，D多尔施，M伯姆加丝，KO明克，N贝尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]