杂环取代的苯甲酰基胍、其制备方法、作为药物或诊断工具的用途和含有它们的药物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的杂环取代的苯甲酰基胍，其中Ｒ（１）是全氟烷基且Ｒ（２）是杂芳基。这些化合物（Ⅰ）适合作为含有心保护组分的抗心律失常药，用于预防梗塞和治疗梗塞，也用于治疗心绞痛。它们还预防性地抑制由缺血诱导的损伤形成的病理生理学过程，特别是缺血诱导的心律失常的引发的病理生理学过程。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的杂环取代的苯甲酰基胍 其中R(1)是-(CF2)c-CF3；c是0、1、2或3；R(2)是(C1-C9)-杂芳基，经由C或N连接，它是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；R(3)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2或(C1-C8)-烷基；R(4)是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN或-(CF2)o-CF3；o是0、1或2；和它们的药学上可耐受的盐。优选的是这样的式I化合物，其中R(1)是三氟甲基；R(2)是咪唑基或苯并咪唑基，经由C或N连接，它们各自是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；R(3)是H、F、Cl或(C1-C4)-烷基；R(4)是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl或CF3；和它们的药学上可耐受的盐。特别优选的是这样的式I化合物，其中R(1)是三氟甲基；R(2)是咪唑基或苯并咪唑基，经由N连接，它们各自是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3和甲氧基组成的组；R(3)是H；R(4)是H、甲基、甲氧基、Cl或CF3；和它们的药学上可耐受的盐。(C1-C9)-杂芳基被理解为表示衍生自苯基或萘基的原子团，其中一个或多个CH基团被N代替，和/或其中至少两个相邻的CH基团被S、NH或O代替(形成五元芳族环)。另外，二环原子团稠合位置的一个或两个原子也可以是氮原子(例如在中氮茚基中)。(C1-C9)-杂芳基特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基；更尤其为咪唑基或苯并咪唑基。如果取代基R(1)至R(4)之一含有一个或多个不对称中心，那么它们可以是S或R构型。化合物可以是旋光异构体、非对映体、外消旋物或它们的混合物。所述的烷基原子团可以是直链或支链的。本专利技术此外涉及化合物I的制备方法，该方法包含使式II化合物 其中R(1)至R(4)具有所示含义，L是可以容易地亲核取代的离去基团，与胍反应。按照本身已知的方式从相应的羧酰氯(式II，L＝Cl)有利地得到式II活化酸衍生物，其中L是烷氧基(优选为甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、氮杂环(优选为1-咪唑基)，该羧酰氯本身可以按照本身已知的方式从相应的羧酸(式II，L＝OH)加以制备，例如使用亚硫酰氯。除了式II羧酰氯(L＝Cl)以外，其他式II活化酸衍生物也可以按照本身已知的方式直接从相应的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)加以制备，例如，将其中L＝OCH3的式II甲基酯用气态HCl在甲醇中处理，将式II咪唑化物用羰基二咪唑处理(L＝1-咪唑基，Staab《应用化学国际英文版》1，351-367(1962))，在三乙胺的存在下将混合酸酐II用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在惰性溶剂中处理，苯甲酸的活化还使用二环己基碳二亚胺(DCC)或O--1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)(《第21次欧洲肽会议文集》《肽》1990，E.Giralt和D.Andreu编，Escom，Leiden，1991)。大量适合的式II活化羧酸衍生物的制备方法参见文献来源J.March《高等有机化学》第三版(John Wiley & Sons，1985)，p.350。式II活化羧酸衍生物与胍的反应是按照本身已知的方式、在质子或非质子传递的极性惰性有机溶剂中进行的。甲醇、异丙醇和THF从20℃至这些溶剂的沸点已被证实适合于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍的反应。大多数化合物II与不含盐的胍的反应有利地是在非质子传递的惰性溶剂中进行的，例如THF、二甲氧基乙烷和二噁烷。不过，在使用一种碱，例如NaOH的情况下，水也可以用作II与胍的反应溶剂。如果L＝Cl，那么加入酸清除剂有利于反应的进行，例如过量的胍，用于结合除去氢卤酸。有些相应的式II苯甲酸衍生物是已知的和在文献描述过的。未知的式II化合物可以通过文献已知的方法加以制备。按照上述方法变例之一使所得苯甲酸反应，得到根据本专利技术的化合物I。通过文献已知的、钯介导的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯例如与有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷、有机铜或有机锌化合物的交叉偶联作用，可以向2、3、4和5位引入一些取代基。一般来说，苯甲酰基胍I是弱碱，能够与酸结合生成盐。合适的酸加成盐是所有药理学上可耐受的酸的盐，例如卤化物(特别是氢氯化物)、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐。欧洲专利说明书EP 602 523(HOE 92/F 405)和EP 640 588(HOE93/F 254)描述了相似结构的苯甲酰基胍，除了大量的其他取代基R(1)以外，还在5位携带氟化烷基取代基，并且除了大量的取代基以外，还可以在4位携带(C1-C9)-杂芳基。不过，不可预见尤其具有氟烷基和杂芳基取代基的这些化合物将显示优异的作用。惊人的是，根据本专利技术的化合物是NHE抑制剂，它们另外抑制在缺血期间所诱导的非失活性钠通道(藜芦定可活化的钠通道)，优异作用可归因于此。由于其药理性质，化合物杰出地适合作为含有心保护组分的抗心律失常药，用于预防梗塞和治疗梗塞，也用于治疗心绞痛，其中它们还预防性地抑制或者大大减少缺血诱导的损伤的形成、特别是缺血诱导心律失常引发的病理生理学过程。由于它们对病理性缺氧和缺血情形的保护作用，根据本专利技术的式I化合物作为抑制细胞Na+/H+交换机理的结果，能够作为药物用于治疗所有由缺血导致的急性或慢性损伤或者由此诱导的原发性或继发性疾病。这涉及它们作为用于手术干预药物的用途，例如用于器官移植，其中这些化合物能够用于保护摘除之前与期间的供体器官、保护摘除后的器官，例如在用生理浴液处理或贮存期间和在转移至受者身体期间。这些化合物也是有价值的、起保护作用的药物，在例如对心脏和外周血管进行血管成形手术干预时。由于它们对缺血诱导损伤的保护作用，化合物还适合作为药物用于治疗神经系统、特别是中枢神经系统的缺血，其中它们例如适合于治疗中风或脑水肿。而且，根据本专利技术的式I化合物还适合于治疗各种形式的休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。而且，根据本专利技术的式I化合物因对细胞增殖的强抑制作用而出众，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖。式I化合物因此适合作为有价值的治疗剂，用于其中细胞增殖是原发或继发原因的疾病，因此能够用作抗动脉粥样硬化药和对抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维变性疾病(例如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、器官肥大与增生(特别是前列腺增生或前列腺肥大)的药物。按照本专利技术所使用的化合物是有效的细胞钠/质子反向转运泵(Na+/H+交换泵)抑制剂，在大量疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，所述反向转运泵即使在易于测量的细胞内也是升高的，例如红细胞、血小板或白细胞。根据本专利技术的化合物因此适合作为优异和简单的科学工本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的杂环取代的苯甲酰基胍＊＊＊其中：Ｒ（１）是－（ＣＦ↓［２］）↓［ｃ］－ＣＦ↓［３］；ｃ是０、１、２或３；Ｒ（２）是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）－杂芳基，经由Ｃ或Ｎ连接，它是未取代的或者被１－３个取代基取代，取代基 选自由Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；Ｒ（３）是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基；Ｒ（４）是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ或－（ＣＦ↓［２］）↓［ｏ］－ＣＦ↓［３］；ｏ是０、１或２；及其药学上可耐受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A维切特，U阿尔巴斯，HW詹森，HW克里曼，HJ兰格，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]