2′-取代的1,1′-联苯-2-甲酰胺、它们的制备方法、作为药物的用途和含有它们的药物制剂技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物，其中Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ（７）、Ｒ（８）、Ｒ（３０）和Ｒ（３１）具有如权利要求书所述含义，它们尤其适合作为新颖的抗心律失常活性剂，特别是用于治疗和预防心房性心律失常，例如心房纤维性颤动（ＡＦ）或心房扑动。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,1′－联苯－2－甲酰胺、它们的制备方法、作为药物的用途和含有它们的 ...的制作方法
本专利技术涉及式I化合物， 其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(30)和R(31)具有如下所述含义，还涉及它们的制备和它们的用途，特别是在药物中的用途。根据本专利技术的式I化合物迄今是未知的。它们作用于所谓的Kv1.5钾通道，抑制人心房中的被称为“超快速活化的延迟整流器”的钾电流。化合物因此特别适合作为新颖的抗心律失常活性化合物，特别是用于治疗和预防心房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常见的持久性心律失常。发病率随着年龄的增长而增加，经常引起致命性后遗症，例如脑卒中。AF每年影响约一百万美国人，在美国每年引起80,000例以上的中风。目前惯用的I类与III类抗心律失常药减少AF的复发率，但是由于它们潜在的前心律失常副作用，仅具有有限的应用。因此医学上迫切需要开发更好的治疗房性心律失常的药物(S.Nattel《美国心脏杂志》130，1995，1094-1106；“心房纤维性颤动治疗中的新进展”)。大多数室上性心律失常显示受到所谓的“折返”兴奋波的作用。这样的折返发生在心肌组织的传导性低同时不应期非常短的时候。通过延长动作电位来增加心肌不应期是公认的终止心律失常或预防其形成的机理(T.J.Colatsky等《药物开发研究》19，1990，129-140；“作为抗心律失常药物作用目标的钾通道”)。动作电位的长度本质上取决于再极化经由各种K+通道流出细胞的K+电流的程度。这里把特别巨大的重要性归于所谓的“延迟整流器”IK，它由三种不同的组分组成IKr、IKs和IKur。大多数已知的III类抗心律失常药(例如多非利特、E4031和d-索他洛尔)主要或专门阻滞快速活化的钾通道IKr，后者在人心室和心房细胞中都能检测到。不过，已经显示在低或正常心律下，这些化合物增加了前心律失常的危险，这是特别观察到的被称为“尖端扭转型室性心动过速”的心律失常(D.M.Roden《美国心脏病学杂志》72，1993，44B-49B；“III类抗心律失常药物疗法现状”)。除了这种少见的高危险、有时是致命危险以外，已经发现在尤其需要其作用的心动过速的条件下，IKr阻滞剂的功效降低(“负使用依赖”)。尽管慢活化组分(IKs)的阻滞剂能够克服一部分这些缺点，不过它们的功效迄今尚未被确认，因为已知还没有临床研究是关于IKs通道阻滞剂的。延迟整流器IKur(＝超快速活化的延迟整流器)的“特别快”活化与非常慢失活化的组分相当于Kv1.5通道，它在人心房再极化期中扮演特别重要的角色。与IKr或IKs的抑制相比，IKur钾外向电流的抑制因而是延长心房动作电位、进而终止或预防心房性心律失常的特别有效的方法。人动作电位的数学模型提示，IKur阻滞的积极效果尤其在慢性心房纤维性颤动的病理条件下应当是特别突出的(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel《心血管研究》1999，42，477-489“药物疗法的离子靶和心房纤维性颤动诱导的电改变来自数学模型的洞察”)。与也发生在人心室中的IKr和IKs形成对照的是，IKur诚然在人心房中扮演重要角色，但是并不在心室中。为此，抑制IKur电流而非阻滞IKr或IKs，对心室的前心律失常作用的危险从一开始即被排除在外(Z.Wang等《循环研究》73，1993，1061-1076“特续去极化诱导的人心房肌细胞外向电流”，G.-R.Li等《循环研究》78，1996，689-696“关于人心室肌细胞延迟整流器K+电流的两种组分的证据”，G.J.Amos等《生理学杂志》491，1996，31-50“人心房与心外膜下心室肌细胞外向电流之间的差异”)。不过，经由选择性阻滞IKur电流或Kv1.5通道而发挥作用的抗心律失常药以前没有市售。关于大量药物活性化合物(例如替地沙米、布比卡因或舍吲哚)，对Kv1.5通道的阻滞作用诚然已有描述，但是这里的Kv1.5阻滞在每种情况下都仅代表物质其他主要作用之外的副作用。WO 98 04 521要求保护氨基二氢茚作为阻滞Kv1.5通道的钾通道阻滞剂。申请WO 98 18 475和WO 98 18 476要求保护各种哒嗪酮和膦氧化物作为抗心律失常药的用途，它们应当经由IKur的阻滞发挥作用。不过，相同的化合物最初也被描述为免疫抑制剂(WO 96 25 936)。这些所提到的申请所述化合物在结构上完全不同于根据本专利技术申请的化合物。现已惊人地发现，这里所述的2’-取代的1，1’-联苯-2-甲酰胺是人Kv1.5通道的有效阻滞剂。它们因此能够用作新颖的抗心律失常药，具有特别有利的安全性。特别是这些化合物适合于治疗室上性心律失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。这些化合物能够用于终止现有的心房纤维性颤动或扑动，用于重建窦性心律(心复律)。而且，这些物质减少对新扑动事件形成的敏感性(保持窦性心律，预防)。根据本专利技术的化合物是前所未知的。有些结构上相关的化合物描述在《瑞士化学学报》1994(70)70中，引用在此作为参考文献。不过关于其中所述的肽化合物(例如化合物A)，已知没有钾通道阻滞活性。而且，这种类型的化合物鉴于大量肽键，应当具有过低的代谢稳定性，以致不适合用作抗心律失常药。 化合物A欧洲专利申请EP 0 620 216提到了另一种相似化合物(化合物B)。化合物B和该申请的所有其他化合物在R(3)位携带特殊的取代基(例如苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉)，不包括在根据本专利技术申请的化合物中。EP 0 620 216所提到的化合物充当后叶加压素拮抗剂，因而具有与这里所述Kv1.5通道阻滞剂完全不同的生物活性。 化合物B本专利技术涉及式I化合物， 其中R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)是CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中若R(14)是OR(15)或SO2Me，则x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，其中的苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ（１）是Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ↓［２］Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）或Ｃ（Ｓ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）； Ｒ（９）是Ｃ↓［ｘ］Ｈ↓［２ｘ］－Ｒ（１４）； ｘ是０、１、２、３或４， 其中若Ｒ（１４）是ＯＲ（１５）或ＳＯ↓［２］Ｍｅ，则ｘ不能是０； Ｒ（１４）是具有１、２、３、４、５或６个碳原子的烷基、具有３、４、５、６、７、８、９、１０或１１个碳原子的环烷基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＯＲ（１５）、ＳＯ↓［２］Ｍｅ、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基、或具有１、２、３、４、５、６、７、８或９个碳原子的含Ｎ杂芳基， 其中的苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含Ｎ杂芳基是未取代的或者被１、２或３个取代基取代，取代基选自由Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＭｅ、ＮＨ↓［２］、ＯＨ、具有１、２、３或４个碳原子的烷基、具有１、２、３或４个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组； Ｒ（１５）是具有１、２、３、４或５个碳原子的烷基、具有３、４、５或６个碳原子的环烷基、ＣＦ↓［３］或苯基，它是未取代的或者被１、２或３个取代基取代，取代基选自由Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＭｅ、ＮＨ↓［２］、ＯＨ、具有１、２、３或４个碳原子的烷基、具有１、２、３或４个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组； Ｒ（１０）、Ｒ（１１）和Ｒ（１２） 彼此独立地是如Ｒ（９）所定义的； Ｒ（１３）是氢、具有１、２、３或４个碳原子的烷基或ＣＦ↓［３］； Ｒ（２）是氢、具有１、２、３或４个碳原子的烷基或ＣＦ↓［３］； Ｒ（３）是Ｃ↓［ｙ］Ｈ↓［２ｙ］－Ｒ（１６）； ｙ是０、１、２、３或４， 其中若Ｒ（１６）是ＯＲ（１７）或ＳＯ↓［２］Ｍｅ，则ｙ不能是０； Ｒ（１６）是具有１、２、３、４、５或６个碳原子的烷基、具有３、４、５、６、７、８、９、１０或１１个碳原子的环烷基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＯＲ（１７）、ＳＯ↓［２］Ｍｅ、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、或具有１、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布里德尔，W施米特，P比洛，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]