在三烷基胺或三烷基膦存在下对烷基或苄基氰衍生物烷基化的方法技术

Ｒ↑［３］－＊－Ｃ≡Ｎ （Ⅱ） 本发明专利技术涉及一种使式Ⅱ化合物烷基化的方法，其中与烷基化剂的反应在碱和三烷基胺和／或三烷基膦的存在下进行。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
欧洲专利申请EP0671379描述了一种在三烷基胺和碳酸二甲酯存在下有机化合物甲基化的方法。α,α-二甲基苄基氰的产率是29％。此外，在强碱例如氢化钠、氨基钠或醇钠的存在下使用烷基化剂如甲基碘或甲基氯进行苄基氰的烷基化也是已知的(Smith等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem)36(1971),15，第2132-2137页；Trivedi等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),EN,36,22,(1993)，第3300-3307页)。该反应的缺陷在于，醚产物的形成增多，形成并且与烷基化剂一起逸出氢气和氨气。加之，不得不以生态学上和经济上复杂的方式制备强碱。本专利技术的目的是发现一种以高产率和纯度使式Ⅱ化合物烷基化的方法。因此，本专利技术涉及得到式Ⅰ化合物的方法， 在式Ⅰ中R1是1、(C1-C20)-烷基，2、被2.1、(C3-C6)-环烷基，2.2、-OH，2.3、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4、(C1-C6)-烷基-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6、卤素，2.7、-CF3，2.8、-CN，2.9、-NO2，2.10、 HO-C(O)-，2.11、 (C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12、 亚甲基二氧基(Methylendioxo)，2.13、 R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，2.14、 R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、 未取代的或相互独立地被(C1-C6)-烷基单取代、双取代或三取代的苯基，或者是相互独立地通过2.1至2.15单取代、双取代或三取代的苯基，单取代、双取代或三取代的(C1-C20)-烷基，3、(C2-C20)-链烯基，4、相互独立地被2.1至2.15单取代、双取代或三取代的(C2-C20)-链烯基。R2与R1的定义相同或是1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基链是直链或支链，2.2、(C3-C6)-环烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.7、卤素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、 -NO2，2.11、 HO-C(O)-,2.12、 (C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、 亚甲基二氧基，2.14、 R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，单取代、双取代或三取代的苯基，或R1和R2与其上键合的碳原子和基团R3和-CN一起形成式Ⅳ的化合物， 其中Z是N、O或S原子，和n是1或2，或当Z是N或S原子时，Z是未取代的或被R取代的，这里R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，R3是1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基链是直链或支链，2.2、(C3-C6)-环烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-,2.7、卤素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、 -NO2，2.11、 HO-C(O)-,2.12、 (C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、 亚甲基二氧基，2.14、 R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、 R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，单取代、双取代或三取代的苯基，该方法包括在碱和至少一种式Ⅴ和/或式Ⅵ的化合物存在下，使式Ⅱ的化合物，如果需要首先被溶解在有机溶剂中或者在无溶剂条件下，与式Ⅲ的烷基化剂或式Ⅲa的烷基化剂反应， 其中R3的含义与式中定义的相同，和R4是氢原子或与式Ⅰ中定义的R2的含义相同，R1-X(Ⅲ)这里R1的含义与式Ⅰ中定义的相同，X是卤素或者2个R1基团键合到SO4基团上， 这里Z、X、R和n的含义同上， 这里R7、R8、R9、R10、R11和R12相互独立地是相同的或不同的，并且是(C1-C30)-烷基或苯基。优选地，制备其中R1是1、(C1-C6)-烷基，2、(C1-C6)-烷基，被-O-CH3双取代或3、(C1-C6)-烷基，被R5-(R6)-N-单取代，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C3)-烷基，R2的含义与R1的相同或是苯基，或R1和R2与其上键合的碳原子和基团R3和-CN一起形成式Ⅳa的化合物， 这里R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，和R3是苯基，其是未取代或被(C1-C3)-烷基-O-单取代的式Ⅰ化合物。有利地，制备式Ⅰ化合物，其中R1是(C1-C3)-烷基，被-O-CH3或-CH(CH3)-CH2-N-(CH3)-CH3双取代的(C1-C3)-烷基，R2的含义与R1的相同或是苯基，或R1和R2与其上键合的碳原子和基团R3和-CN一起形成式Ⅳa的基团，其中R是-CH3和R3是未取代的或被-O-CH3单取代的苯基。优选地，采用本专利技术的方法制备其中R1和R2是(C1-C6)-烷基，和R3是苯基的式Ⅰ化合物。特别优选的是制备二甲基苄基氰或1-甲基-4-苯基哌啶-4-腈。式Ⅰ化合物是如下制备的，首先在搅拌下加入碱和式Ⅴ和/或式Ⅵ的化合物，然后加入式Ⅱ的化合物，如果需要该化合物事先溶解在有机溶剂中，和烷基化剂，通过它们反应得到式Ⅰ的化合物。每摩尔式Ⅱ化合物，优选使用2.1摩尔至2.4摩尔，特别是2.15摩尔至2.25摩尔的式Ⅲ烷基化剂，并且每摩尔式Ⅱ化合物，优选使用2.5摩尔至4摩尔，特别是2.8摩尔至3.2摩尔的碱。每100重量％的式Ⅱ化合物，优选使用0.5重量％至5重量％，特别是1重量％至2重量％的式Ⅴ和/或式Ⅵ化合物。反应温度是20～100℃，优选是30～40℃。反应时间通常是2～10小时。如果烷基化剂是气体，例如在氯代甲烷的情况下，也可以在直至5巴的过压下进行该反应。在使用硫酸二烷基酯的烷基化反应中，如果需要，可以通过进一步加入碱金属氢氧化物来结合在反应期间形成的O-甲基硫酸。反应结束后，分离式Ⅰ化合物。为此，在混合物中加入水，然后分离因此形成的相。然后从有机相中获得式Ⅰ化合物。如果需要，可以对有机相进行纯化，例如在减压下蒸馏，或者从溶剂中结晶出。碱优选是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，特别优选氢氧化钠。优选的溶剂例如是(C5-C7)-脂族和(C6-C8)-环脂族烃，例如戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2,2-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、1,2-二甲基环己烷和1,3-二甲基环己烷；芳族烃，例如甲苯、二甲苯、乙苯和异丙基苯；芳族和脂族卤代烃，例如氯苯、二氯甲烷、二氯丙烷和1,2-二氯乙烷；聚醚，例如乙二醇二丁醚、本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法， Ｒ↑［３］－＊－Ｃ≡Ｎ （Ⅰ） 在式Ⅰ中Ｒ↑［１］是１、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）－烷基， ２、被 ２．１、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基， ２．２、－ＯＨ， ２．３、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－， ２．４、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－， ２．５、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｏ－， ２．６、卤素， ２．７、－ＣＦ↓［３］， ２．８、－ＣＮ， ２．９、－ＮＯ↓［２］， ２．１０、ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１１、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１２、亚甲基二氧基， ２．１３、Ｒ↑［５］－（Ｒ↑［６］）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］是相同的或不同的，并且是氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基， ２．１４、Ｒ↑［５］－（Ｒ↑［６］）Ｎ－，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］是相同的或不同的，并且是氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，或 ２．１５、未取代的或相互独立地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基单取代、双取代或三取代的苯基，或者是相互独立地通过２．１至２．１５单取代、双取代或三取代的苯基， 单取代、双取代或三取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）－烷基， ３、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）－链烯基或 ４、相互独立地被２．１至２．１５单取代、双取代或三取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）－链烯基。 Ｒ↑［２］与Ｒ↑［１］的定义相同或 是 １、苯基或 ２、被 ２．１、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其中烷基链是直链或支链， ２．２、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基， ２．３、－ＯＨ， ２．４、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－， ２．５、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－， ２．６、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｏ－， ２．７、卤素， ２．８、－ＣＦ↓［３］， ２．９、－ＣＮ， ２．１０、－ＮＯ↓［２］， ２．１１、ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１２、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１３、亚甲基二氧基， ２．１４、Ｒ↑［５］－（Ｒ↑［６］）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］是相同的或不同的，并且是氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］...

【技术特征摘要】
DE 1997-12-17 19756091.1;DE 1998-1-29 19803408.31.制备式Ⅰ化合物的方法，在式Ⅰ中R1是1、(C1-C20)-烷基，2、被2.1、(C3-C6)-环烷基，2.2、-OH，2.3、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4、(C1-C6)-烷基-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6、卤素，2.7、-CF3，2.8、-CN，2.9、-NO2，2.10、HO-C(O)-，2.11、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12、亚甲基二氧基，2.13、R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，2.14、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、未取代的或相互独立地被(C1-C6)-烷基单取代、双取代或三取代的苯基，或者是相互独立地通过2.1至2.15单取代、双取代或三取代的苯基，单取代、双取代或三取代的(C1-C20)-烷基，3、(C2-C20)-链烯基或4、相互独立地被2.1至2.15单取代、双取代或三取代的(C2-C20)-链烯基。R2与R1的定义相同或是 1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基链是直链或支链，2.2、(C3-C6)-环烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-,2.7、卤素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、-NO2，2.11、HO-C(O)-,2.12、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、亚甲基二氧基，2.14、R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，单取代、双取代或三取代的苯基，或R1和R2与其上键合的碳原子和基团R3和-CN一起形成式Ⅳ的化合物，其中Z是N、O或S原子，和n是1或2，或当Z是N或S原子时，Z是未取代的或被R取代的，这里R是(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，R3是 1、苯基或2、被2.1、(C1-C6)-烷基，其中烷基链是直链或支链，2.2、(C3-C6)-环烷基，2.3、-OH，2.4、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.5、(C1-C6)-烷基-O-，2.6、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.7、卤素，2.8、-CF3，2.9、-CN，2.10、-NO2，2.11、HO-C(O)-，2.12、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.13、亚甲基二氧基，2.14、R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，或2.15、R5-(R6)N-，其中R5和R6是相同的或不同的，并且是氢原子或(C1-C6)-烷基，单取代、双取代或三取代的苯基，其特征在于在碱和至少一种式Ⅴ和/或式Ⅵ的化合物存在下，将式Ⅱ的化合物，如果需要首先被溶解在有机溶剂中或者在无溶剂条件下，与式Ⅲ的烷基化剂或式Ⅲa的烷基化剂反应，其中R3的含义与式Ⅰ中定义的相同，和R4是氢原子或与式Ⅰ中定义的R2的含义相同，R1-X(Ⅲ)这里R1的含义与式Ⅰ中定义的相同，X是卤素或者2个R1基团键合到基团SO4上，这里Z、X、R和n的含义同上，这里R7、R8、R9、R10、R11和R12相互独立地是相同的或不同的，并且是(C1-C30)-烷基或苯基。2.根据权利要求1的方法，其特征在于制备满足下列条件的...

【专利技术属性】
技术研发人员：G科尔伯，HW弗莱明，R雷纳特，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]