抗菌剂制造技术

化合物（Ⅱ）是抗菌剂，其中的Ｑ代表－Ｎ（ＯＨ）ＣＨ（＝Ｏ）或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）；Ｒ↓［１］代表Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基或一卤代或多卤代Ｃ↓［１－６］烷基，当Ｑ不是－Ｎ（ＯＨ）ＣＨ（＝Ｏ）时，还可以是羟基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烯氧基，氨基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基，或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；Ｒ↓［２］代表取代或非取代Ｃ↓［１－６］烷基，环烷基（Ｃ↓［１－６］烷基）－或芳基（Ｃ↓［１－６］烷基）－；Ａ代表基团（ⅡＡ）或（ⅡＢ），其中，Ｒ↓［４］代表天然或非天然α氨基酸的侧链，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与其所连的Ｎ原子形成一个取代或非取代的５－７元饱和杂环。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗菌活性的异羟肟酸和N-甲酰基羟胺衍生物，使用上述化合物的治疗方法，以及含上述化合物的人药和兽药组合物。
技术介绍
已有许多种抗生素，其中包括青霉素和头孢菌素，四环素，磺胺类，monobactam，氟喹喏酮和喹喏酮，氨基糖苷类，糖肽类，大环内酯类，多粘菌素，lincosamide，三甲氧二氨嘧啶和氯霉素。以上各类抗菌素的作用机制各不相同。细菌对许多已知抗生素的抗性越来越成为问题。因此，本领域始终需要新的抗生素，尤其是作用机制与已知不同的新抗生素。在革兰氏阳性致病菌中，已出现的葡萄球菌、链球菌、分支杆菌和大肠杆菌抗性株使得它们特别难以杀灭。此类抗性株例如methicillin(2，6-二甲氧基苯青霉素)抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)，methicillin抗性、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)，青霉素抗性肺炎链球菌和多抗性粪大肠杆菌。致病菌通常具有对氨基糖苷类、β-内酯类(青霉素和头孢菌素)和氯霉素类抗生素的抗性。这种抗性来源于通过酶活水解或形成非活性衍生物使抗生素失效。β-内酯类(青霉素和头孢菌素)抗生素的特征在于具有β-内酯环结构。临床分离菌株中对此类抗生素的抗性一般是因为抗性株可产生“青霉素酶(β-内酯酶)”，该酶可水解β-内酯环结构从而消除抗菌活性。最近出现了万古霉素抗性大肠杆菌(Woodford N.，1998，糖肽抗性大肠杆菌10年的实验。医学微生物学杂志，47(10)849-62)。万古霉素大肠杆菌尤其危险，因为它们是医院感染的常见起因，固有地对大多数抗生素具有抗性。万古霉素通过与细胞壁肽聚糖前体的末端D-Ala-D-Ala残基结合起作用。对万古霉素的高抗性被称为VanA，并认为缘自一转座因子内的一个基因，该基因可将末端残基改为D-Ala-D-lac，从而降低万古霉素的亲和力。由于多药物抗性菌株的迅速出现，极其重要的是开发具有新的作用机制的抗菌剂以有效抵抗越来越多的抗性菌株，尤其是万古霉素抗性大肠杆菌和β-内酯抗生素抗性菌。专利技术概述本专利技术基于以下发现某些异羟肟酸和N-甲酰基羟胺衍生物具有抗菌活性，可作为新种类抗菌剂。已发现，本专利技术化合物具有广谱抗菌性，其对革兰氏阳性菌的抗性强于对革兰氏阴性菌。本专利技术的许多化合物具有对呼吸性传染细菌的抗性，例如对肺炎链球菌和流感嗜血菌的抗性。虽然，确立本专利技术化合物的作用机制具有一定意义，但赋予它们用途的是它们的抗菌能力。然而，最近认为，它们的抗菌活性至少部分地来自于对细菌多肽去甲酰酶的胞内抑制作用(PDF；EC3.5.1.31)。所有核糖体介导的蛋白质合成都从甲硫氨酸残基开始。在原核生物中，启动者tRNA所携带的甲硫氨酰基在结合入多肽之前是N-甲酰化的。因此，新生细菌多肽的N末端通常具有N-甲酰甲硫氨酸。然而，大多数天然蛋白质不保留该N-甲酰基，也不保留该末端甲硫氨酸残基。在去除甲硫氨酸之前需要去甲酰化，因为甲硫氨酸氨基肽酶不能识别含有N末端甲酰甲硫氨酸的肽(Solbiati等，分子生物学杂志，290607-614，1999)。所以，去甲酰是细菌蛋白质合成中的一个关键步骤，负责该步骤的酶PDF对细菌的正常生长来说也是至关重要的。虽然编码PDF的基因(def)存在于所有的致病菌，而且其序列已知(Meinnel等，分子生物学杂志，266939-49，1997)，但真核生物却没有与之对应的酶，该酶因此可作为抗菌环形治疗中一个非常制得关注的作用靶。根据铁离子在活性位点中的重要性(Groche等，生物生理学生物化学通讯246324-6，1998)可方便地分离和鉴定PDF。Fe2+形式在体内具有高活性，但分离后则会因氧化降解而不稳定(Rajagopalan等，生物化学27322305-10，1998)。酶的Ni2+形式与二价铁形式酶相比具有特异活性，但对氧不敏感(Ragusa等，生物化学杂志280515-23，1998)。Zn2+酶也较稳定，但几乎没有催化活性(Rajagopalan等，美国化学协会杂志11912418-19，1997)。大肠杆菌PDF结合或未结合抑制物的几个X射线晶体结构和NMR结构己公开(Chan等，生物化学3613904-9，1997；Becker等，自然结构生物学51053-8，1998；Becker等，生物化学杂志27311413-6，1998；Hao等，生物化学384712-9，1999；Dardel等，分子生物学杂志280501-13，1998；O′Connell等，生物分子NMR杂志13311-24，1999)，显示其活性位点的几何形状与嗜热菌蛋白酶和metzincins等金属蛋白酶相似。最近，PDF的底物特异性得到了广泛的研究(Ragusa等，分子生物学杂志2891445-57，1999；Hu等，生物化学38643-50，1999；Meinnel等，生物化学384287-95，1999)。这些作者认为P1′处最好是疏水性直链，P2′处可以是各种取代基，P3′处则最好是芳族取代基。另有报道称具有H-膦酸根(Hu等，生物有机医学化学通讯82479-82，1998)或巯基(Meinnel等，生物化学384287-95，1999)金属结合基团的小肽化合物是PDF的微摩尔抑制剂。例如calpeptin(N-Cbz-Leu-正亮氨醛)等肽醛也被证明可抑制PDF(Durand等，生物化学生物物理学学报367297-302，1999)。然而，对于金属结合基团的种类及其与分子其余部分(“识别片段”)的间隔还没有研究。而且，还没有鉴定过非肽类PDF抑制剂，而此类抑制剂在细菌细胞壁透过性和口服生物利用度方面具有优越性。相关现有技术以下专利出版物己公开了一些N-甲酰基羟胺衍生物，但相关实施例的描述甚少EP-B-0236872(Roche)WO92/09563(Glycomed)WO92/04735(Syntex)WO95/19965(Glycomed)WO95/22966(Sanofi Winthrop)WO95/33709(Roche)WO96/23791(Syntex)WO96/16027(Syntex/Agouron)WO97/03783(British Biotech)WO97/18207(DuPont Merck)WO98/38179(GlaxoWellcome)WO98/47863(Labs Jaques Logeais)以上文献中N-甲酰基羟胺衍生物的药物用途是基于此类衍生物具有抑制基质金属蛋白酶(MMPs)能力，有时还能释放肿瘤坏死因子(TNF)，因此可用于因这些酶引起的疾病，例如癌症和类风湿性关节炎。除此之外，US-A-4,738,803(Roques等)也描述了一些N-甲酰基羟胺衍生物，但它们被认为是脑啡肽酶抑制剂，因而被用作抗抑郁剂和降血压药。此外，WO97/38705(Bristol-Myers Squibb)描述了被作为脑啡肽酶和血管紧张肽转化酶抑制剂的N-甲酰基羟胺衍生物。我们的相关待审国际专利申请WO99/39704描述和要求保护的是化合物(I)或其人药或兽药学上认可的盐用于制备抗菌组合物的用途 其中，R1代表H，C1-6烷基或一卤代或多卤代C1-6烷基；R2代表取代或非取代C1-6烷基，环烷基(本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（Ⅱ）及其人药或兽药学上认可的盐、水合物或溶剂化物：＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｑ代表－Ｎ（ＯＨ）ＣＨ（＝Ｏ）或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）；Ｒ↓［１］代表Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基或一卤代或多卤代Ｃ↓［１－６］烷基；当Ｑ不是－Ｎ（ＯＨ）ＣＨ（＝Ｏ）时，还可以是羟基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］链烯氧基，氨基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；Ｒ↓［２］代表取代或非取代Ｃ↓［１－６］烷基，环烷基（Ｃ↓［１－６］烷基）－或芳基（Ｃ↓［１－６］烷基）－；Ａ代表基团（ⅡＡ）或（ⅡＢ）：＊＊＊其中，Ｒ↓［４］代表天然或非天然α氨基酸的侧链，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与其所连的Ｎ原子形成一个取代或非取代的５－７元饱和杂环第一环，该环可与另一５－７元饱和或不饱和碳环或杂环第二环融合；特征在于：（ａ）所述第二环含以下取代基：Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，羟基，巯基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，卤素，氨基，三氟甲基，氧代，硝基，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＯＲ↑［Ａ］，－ＣＯＯＲ↑［Ａ］，－ＮＨＣＯＲ↑［Ａ］，－ＣＯＮＨＲ↑［Ａ］，－ＮＨＲ↑［Ａ］，－ＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］或－ＣＯＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］，其中的Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］各自为Ｃ↓［１－６］烷基；和／或（ｂ）所述第一或第二环含取代基（ⅡＣ），条件是第一环不含苯氧基、苄基或取代苄基取代，取代苄基上的取代基选自Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，苯氧基，羟基，巯基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，氨基，卤素，三氟甲基，硝基，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＯＲ↑［Ａ］，－ＣＯＯＲ↑［Ａ］，－ＮＨＣＯＲ↑［Ａ］，－ＣＯＮＨＲ↑［Ａ］，－ＮＨＲ↑［Ａ］，－ＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］或－ＣＯＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］，其中的Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］各自为Ｃ↓［１－６］烷基，＊（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｍ］－（Ｘ）↓［ｐ］－（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｎ］－Ｚ（ⅡＣ）其中，ｍ、ｐ和ｎ各自是０或１；Ｚ代表羟基，或苯基或５－７元杂环，它们可与５－７元饱和或不饱和碳环或杂环第二环融合；Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］各自代表二价Ｃ↓［１－３］亚烷基；Ｘ代表－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ↓［２］）－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＮＨ－，－ＮＲ↓［７］－，其中Ｒ↓［７］是Ｃ↓［１－３］烷基；而且，其中的Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］，以及不为羟...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LM普拉特，KN凯维，GD佩恩，LF莫尼尔，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]