【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具治疗活性的酯和硫酯，也涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物，和这类化合物在医学中的应用。特别是，化合物是快速分裂的肿瘤细胞，如黑素瘤和/或淋巴瘤细胞增生的抑制剂。
技术介绍
抗增生剂在癌症治疗中需要能抑制肿瘤细胞增生的治疗化合物。一个已知具有这类活性的化合物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。抗转移和抗侵犯剂已经提出许多化合物对与结缔组织破坏和改型有关的金属蛋白酶，如成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(称为“基质金属蛋白酶”，本文称为MMP)有抑制作用，它们被试用于临床治疗实体肿瘤。癌症细胞特别善于利用MMP使细胞外基质快速地改型，从而给肿瘤扩大提供空间并使之转移。MMP抑制剂使这些过程减到最小程度，从而减慢或防止癌症的发展。一类已知的MMP抑制剂具有作为锌结合基团的异羟肟酸基团，可由结构式(ⅠA)表示 其中基团R1到R5根据用以前的技术专门揭示的这类化合物是可变的。揭示式(ⅠA)的MMP抑制剂的专利公报例子是US 4599361(Searle)EP-A-2321081(ICI)EP-A-0236872(Roche)EP-A-0274453(Bellon)WO 90/05716 (British Biotech)WO 90/05719 (British Biotech)WO 90/02716 (British Biotech)WO92/09563(Glycomed)US 5183900(Glycomed)US 5270526(Glycomed)WO 92/17...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1．一种抑制哺乳动物肿瘤细胞增生的方法，包括对发生这类细胞增生的哺乳动物给予足以抑制这类增生的用量的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)链烯基或取代苯基(C2-C6)链烯基；杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0,1或2,B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基被任意地保护，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；或环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳杂环，它们可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或苄基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基，C2-C12链烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6链烯基)-，杂芳基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，环烷基(C1-C6烷基)-，环烷基(C2-C6链烯基)-，环烷基(C2-C6炔基)-，环烯基(C1-C6烷基)-，环烯基(C2-C6链烯基)-，环烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它们中的任一可被下列基团任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是酯或硫酯基团。2．根据权利要求1所述的方法，其中带有基团R3和R4的碳原子的立体化学构型为S。3．根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、羟基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亚磺酰基甲基或噻吩基磺酰基甲基；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它们被邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-三氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氢-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亚胺基(即1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1,3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基所取代；或环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。4．根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。5．根据权利要求1或2所述的方法，其中R2是C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯环可被任意地取代；杂芳基(C1-C6烷基)，杂芳基(C3-C6链烯基)-、杂芳基(C3-C6炔基)-，杂芳环可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6链烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-杂芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6链烯基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或杂芳环任意地被取代；或苯氧基(C1-C6烷基)-或杂芳基氧基(C1-C6烷基)-，苯基或杂芳基环可被任意地取代。6．根据权利要求1或2所述的方法，其中R2是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，苯氧基丁基，3-(4-吡啶基苯基)丙基-，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。7．根据权利要求1或2所述的方法，其中R2是异丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。8．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-。9．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化。10．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是基团-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团打断[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1,R6是任意取代的环烷基或环烯基。11．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是苯环被式-OCH2COR8基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它们的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α或β丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。12．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是杂环(C1-C6)烷基，它的杂环未被取代或被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷酰基(alkanoyl)、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基一取代或二取代。13．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是基团-CRaRbRc，其中每个Ra、Rb和Rc独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或Rc是氢，Ra和Rb独立地是苯基或杂芳基，如吡啶基；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与它们相连的碳原子一起形成3到8元环烷基或5-到6-元杂环；或Ra、Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或Ra和Rb各自独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或下面除氢外的Rc的定义，或Ra和Rb与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环，Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-SO(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)链烯基或-Q-W基团，其中Q代表键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-,W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代，所述取代基选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。14．根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基。15．根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是-(C=O)OR9、-(C=O)SR9、-(C=S)SR9和-(C=S)OR9，其中R9是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、环烷基、环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、杂环基、苯基(C1-C6)烷基-、杂环基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、上述任何基团的环上或非环中碳原子或环中杂原子可被取代。16．根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是式-(C=O)OR9，其中R9基团是甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、1-乙基-丙-1-基、1-甲基-丙-1-基、1-甲基-丁-1-基、环戊基、环己基、烯丙基、苯基、苄基、2-、3-和4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、1-甲基环戊-1-基、金刚烷基、四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。17．根据权利要求1或2所述的方法，其中R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基。18．根据权利要求1或2所述的方法，其中R是氢或甲基。19．根据权利要求1或2所述的方法，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基，R2是异丁基、正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，R3是苯基、苄基、叔丁氧基甲基或异丁基，R4是式-(C=O)OR9基团，其中R9是苄基、环戊基、异丙基或叔丁基，R是氢或甲基。20．根据权利要求1或2所述的方法，其中被治疗的细胞增生是淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、间皮瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌、小细胞癌、大细胞癌、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤或内皮瘤细胞的过度增生。21．一种下式(Ⅰ)的化合物，其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)链烯基或取代苯基(C2-C6)链烯基；杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0,1或2,B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基被任意地保护，或羧基被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；或环烷基、环烯基或含最多达3个杂原子的非芳杂环，它们可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧代-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R(其中R是C1-C6烷基或苄基)的取代基所取代和/或(ⅱ)稠合于环烷基或杂环；R2是C1-C12烷基，C2-C12链烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6链烯基)-，杂芳基(C2-C6链烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，环烷基(C1-C6烷基)-，环烷基(C2-C6链烯基)-，环烷基(C2-C6炔基)-，环烯基(C1-C6烷基)-，环烯基(C2-C6链烯基)-，环烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，它们中的任一个可被下列基团任意取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是酯或硫酯基团，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，条件是(ⅰ)当R和R1为氢，R2是4-氯苯基丙基，R3是1-叔丁基时，R4不是羧酸甲酯基；(ⅱ)当R和R1是氢，R2是苯甲基，R3是1-甲基丙-1-基时，R4不是羧酸叔丁酯基团。22．根据权利要求21所述的化合物，其中带有基团R3和R4的碳原子的立体化学构型为S。23．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、羟基、甲氧基、烯丙基、苯基丙基、苯基丙-2-烯基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亚磺酰基甲基或噻吩基磺酰基甲基；或C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，它们被邻苯二甲酰亚胺基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、3-甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-4-基、3-甲基-2,4,5-二氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、二氧代-1-吡咯烷基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基或2,6-二氧代哌啶基、5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-噁唑烷基、六氢-1,3-二氧代吡唑并[1,2,a][1,2,4]-三唑-2-基或萘二甲酰亚胺基(即1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1,3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基或2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-苯并[d,e]异喹啉-2-基所取代；或环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢吡喃基或吗啉基。24．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R1是正丙基、烯丙基、甲氧基或噻吩基硫基-甲基。25．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2是C1-C12烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；苯基(C1-C6烷基)-、苯基(C3-C6烯基)-或苯基(C3-C6炔基)-，苯环可被任意地取代；杂芳基(C1-C6烷基)，杂芳基(C3-C6链烯基)-、杂芳基(C3-C6炔基)-，杂芳环可被任意地取代；4-苯基苯基(C1-C6烷基)-、4-苯基苯基(C3-C6链烯基)-、4-苯基苯基(C3-C6炔基)-、4-杂芳基苯基(C1-C6烷基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6链烯基)-、4-杂芳基苯基(C3-C6炔基)-，末端苯基或杂芳环可任意地被取代；或苯氧基(C1-C6烷基)-或杂芳基氧基(C1-C6烷基)-，苯基或杂芳基环可被任意地取代。26．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正壬基，正癸基，丙-2-炔-1-基，3-苯基丙-2-炔-1-基，3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基，苯基丙基，4-氯苯基丙基，4-甲基苯基丙基，4-甲氧基苯基丙基，苯氧基丁基，3-(4-吡啶基苯基)丙基-，3-(4-(4-吡啶基)苯基)丙-2-炔-1-基，3-(4-苯基苯基)丙基-，3-(4-苯基)苯基丙-2-炔-1-基或3-[(4-氯苯基)苯基]丙基-。27．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R2是异丁基，正己基或3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-基。28．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6烷基)-。29．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，任何存在的羧基可被酰胺化。30．根据权利要求21或22所述的化合物，其中R3是基团-[Alk]nR6，其中Alk是(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团打断[其中R7是氢原子或...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·A·皮尔逊，A·P·艾斯库，P·赫克斯利，A·H·德吕蒙，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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