用作人类CD23产生及TNF释放抑制剂的异羟肟酸衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物，其中：Ｒ是由１－３个选自烷基，芳基，链烯基和炔基的甲基取代基；ｎ是０或１；Ｒ↑［１］是芳甲基或杂环甲基；Ｒ↑［２］是烷基，链烯基，环烷基或环烯基；Ｒ↑［３］是氢，烷基，链烯基，炔基或芳基；该化合物用于治疗由ｓ－ＣＤ２３介导的疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作人类CD23产生及TNF释放抑制剂的异羟肟酸衍生物本专利技术涉及形成可溶性人类CD23的新型抑制剂，及其在治疗自身免疫疾病和变态反应等与可溶性CD23(s-CD23)过量生成有关的疾病中的应用。本专利技术化合物也是肿瘤坏死因子(TNF)释放的抑制剂。CD23(低亲和力的IgE受体FceRⅡ,Blast2)，是一种分子量为45kDa的在各种成熟细胞表面上表达的Ⅱ型膜内在蛋白质，这些成熟细胞包括B和T淋巴细胞、巨嗜细胞、自然杀伤细胞、郎格罕斯细胞、单核细胞及血小板(Delespesse等，《免疫学进展》(Adv Immunol),49[1991]149-191)。在嗜酸性细胞上也有类似CD23的分子(Grangette等，《免疫学杂志》(J Immunol),143[1989]3580-3588)。CD23与免疫应答的调节有关(Delespesse等，《免疫学回顾》(Immunol Rev),125[1992]77-97)。人类CD23存在二种不同的调节同种型，即a和b，其不同之处仅在于细胞内N-末端的氨基酸不同(Yokota等，《细胞》(Cell),55[1988]611-618)。在人体中，a组成型同种型仅发现于B-淋巴细胞上，而由IL-4诱导的b型却发现在所有能表达CD23的细胞上。已知完整的细胞结合的CD23(i-CD23)从细胞表面进行裂解，导致大量有明确定义的可溶片段(s-CD23)形成，它们是作为蛋白水解的复杂序列的结果产生的，其机理仍然不清楚(Bourget等《生物化学杂志》(J Biol Chem.)269[1994]6927-6930)。虽然未经证实，但可假定这些蛋白水解产生的大部分可溶片段(分子量为37、33、29和25kDa)是通过最初形成37kDa片段而有序发生的，其所有片段都保留着与i-CD23相同的C-末端凝集素区(Letellier等，《实验药物杂志》(J Exp Med),172[1990]693-700)。另一胞内裂解途径导致稳定的16kDa片段形成，它不同于来自i-CD23的C-末端区(Grenier-Brosette等，《欧洲免疫学杂志》(Eur J Immunol),22[1992]1573-1577)。几种活性已归因于证明在IgE调节中起作用的膜结合的人类i-CD23。特殊活性包括a)抗原呈递b)IgE介导的嗜酸性细胞毒性，c)-->B细胞回至淋巴结和脾的生发中心，及d)IgE合成的下调节(Delespesse等，《免疫学进展》(Adv Immunol),49[1991]149-191)。三种有较高分子量的可溶性CD23片段(分子量为37、33和29kDa)具有多功能细胞因子性质，其在IgE形成中可能起主要作用。这样，过量形成的s-CD23与过量产生IgE有关，典型的过敏性疾病如外源性哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、湿疹、特应性皮炎和过敏症(Sutton和Gould，《自然》(Nature),366[1993]421-428)。其它归因于s-CD23的生物活性包括刺激B细胞生长和诱导介体从单核细胞中的释放。这样，在患有B-慢性淋巴细胞白血病患者的血清中(Sarfati等，《血液》(Blood),71[1988]94-98)和在患有类风湿性关节炎患者的滑液中(Chomarat等，《关节炎和风湿病》(Arthritis and Rheumatism),36[1993]234-242)可以观察到s-CD23水平的升高。许多资料提到CD23在炎症中有作用。首先，有报道s-CD23结合到细胞外受体上，激活的受体与细胞介导的炎症有关。因此，据报道，s-CD23直接激活单核细胞TNF、IL-1和IL-6的释放(Armant等，第180卷，《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)1005-1011[1994])。有报道CD23与单核细胞/巨嗜细胞上B2-整合蛋白粘附分子CD11b和CD11c互相作用(S.Lecoanet-Henchoz等，《免疫》(Immunity)，第3卷.119-125[1995])，它们引发NO2-、过氧化氢和细胞因子(IL-1、IL-6和TNF)的释放。最终，IL-4或TNF诱导CD23的表达并作为s-CD23由人单核细胞释放。膜结合的CD23受体与IgE/抗-IgE免疫复合物或抗CD23mAb的结合激活了cAMP和IL-6产生及血栓烷B2形成，这证明CD23在炎症中的受体介导作用。由于CD23这些不同性质，抑制s-CD23形成的化合物应具有双重作用：a)在B细胞表面上通过保持i-CD23的水平来增强IgE合成的负反馈抑制，和b)抑制s-CD23的较高分子量的可溶性片段(分子量为37、33和29kDa)的免疫刺激细胞因子的活性。另外，抑制CD23裂解能减缓sCD23诱导的单核细胞活化和介体形成，因此减少炎性反应。TNFα是在无活性前体中通过特异性裂解76-氨基酸信号序列以产生成熟形式而从刺激细胞中释放的前炎性细胞因子。有报道TNFα的裂解是通过金属蛋白酶进行的(Gearing.A.J.H等，[1994]《自然》-->(Nature)370,555-557,Mc Geehan,G.M等，[1994]《自然》(Nature)370,558-561,Mohler,K.M等,[1994]《自然》(Nature)370,218-220)。已报道的通过TNF加工酶抑制TNFα裂解的化合物特别是异羟肟酸类被普遍描述为基质金属蛋白酶抑制剂。由于TNFα在各种细胞类型中对细菌、内毒素、各种病毒和寄生虫的应答被诱导，以致于归因于TNFα的一种生理功能是其对由细菌、寄生虫等引起急性感染的炎性反应有关(Dinarello,C.A.[1992]《免疫学》(Immunol)4,133-145)。过量产生的TNFα与疾病状况如类风湿性关节炎、脓毒性休克、局限性回肠炎和恶病质有关(Dinarello,1992)。抑制TNFα的成熟和活性形式过程将利于治疗这些炎症疾病。虽然TNFα不是这些疾病的引发因素，但它与自身免疫疾病中组织的破坏有关。为了证实TNFα在类风湿性关节炎中的重要性，TNFα抗体在类风湿性关节炎模型的短期研究中已显示可减轻疾病的严重性(Elliott,M.J等[1993]《关节炎和风湿病》(Arthrit,Rheum.)12,1681-1690,Elliott等[1994]《柳叶刀》(Lancet)344,1125-1127)。国际专利申请WO96/02240(Smithkline Beecham plc)公开了抑制基质金属蛋白酶(如胶原酶、溶基质素和明胶酶)作用的化合物是释放转染入哺乳动物细胞培养系统的人可溶性CD23的有效抑制剂。UK9601041.8(Smithkline Beecham plc)报道，式(Ⅰ)中的一些化合物是转染给哺乳动物细胞培养系统的人可溶性CD23释放的有效抑制剂。根据本专利技术，可提供上述式(Ⅰ)化合物，其中n是0或1；R是被1-3个选自烷基，芳基，链烯基和炔基的基团取代的甲基；R1是芳甲基或杂环甲基；-->R2是烷基，链烯基，芳基，环烷基或环烯基；且R3是氢，烷基，链烯基，炔基或芳基。在此所指的烷基、链烯基和炔基包括有多至6个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ是被１－３个选自烷基，芳基，链烯基和炔基取代的甲基；ｎ是０或１；Ｒ↑［１］是芳甲基或杂环甲基；Ｒ↑［２］是烷基，链烯基，芳基，环烷基或环烯基；且；Ｒ↑［３］是氢，烷基，链烯基 ，炔基或芳基。

【技术特征摘要】
GB 1998-6-22 9813451.31．式(Ⅰ)化合物：其中：R是被1-3个选自烷基，芳基，链烯基和炔基取代的甲基；n是0或1；R1是芳甲基或杂环甲基；R2是烷基，链烯基，芳基，环烷基或环烯基；且；R3是氢，烷基，链烯基，炔基或芳基。2．根据权利要求1的化合物，其中R是烯丙基，丙基，乙基或异丙基，和/或R1是1-或2-萘甲基；和/或R2是叔-丁基；和/或R3是氢或甲基。3．根据权利要求2的化合物，其中n和R至R3各自选自上述实例中所定义的基团。4．根据权利要求2的化合物，选自上述实例中所述的化合物。5．根据权利要求1或2的化合物，它是式(ⅠA)的化合物。6．根据上述权利要求中任何一项的化合物在制备治疗或预防与s-CD23过量产生有关的过敏性疾病、炎症疾病和自身免疫疾病的药物中的应用。7．治疗或预防与s-CD23过量产生有关的过敏性疾病、炎症疾病和自身免疫疾病的方法，其方法包括将权利要求1-5中任何一项的化合物给予对此有需要的人或非人...

【专利技术属性】
技术研发人员：A法勒尔，DT麦菲尔森，PH米尔纳，J米斯特赖，JG瓦德，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]