肼衍生物制造技术

本发明专利技术提供的通式（Ⅰ）化合物表示的肼衍生物及其可药用盐，其中Ｒ↑［１］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基或芳基－低级烷基；Ｒ↑［２］代表由α－，β－，γ－或δ－（氨基、羟基或巯基）羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Ｈｅｔ（ＣＨ↓［２］）ｍＣＯ基团；Ｒ↑［３］代表氢，低级烷基，卤代－低级烷基，氰基－低级烷基，氨基－低级烷基，羟基－低级烷基，低级烷氧基－低级烷基，低级烷氧羰基－低级烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基－低级烷基，杂环基－低级烷基，杂环基羰基－低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基－低级烯基，芳基或杂环基；Ｒ↑［４］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基或式Ｘ－芳基、Ｘ－杂芳基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ＝ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起代表低级亚烷基，其中一个ＣＨ↓［２］基团任选被一个杂原子取代；Ｈｅｔ代表杂环基；Ｘ代表间隔基团；ｍ代表０，１，２，３或４；及ｎ代表１或２抑制从细胞中释放的肿瘤坏死因子α（α－ＴＮＦ）。它们可被用作药物，特别是治疗炎症和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病质，心血管疾病，发热，出血和脓毒病的药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的肼衍生物、其生产方法及含有它们的药物。本专利技术还涉及这些衍生物作为药物的用途以及这种药物的生产。本专利技术提供以下通式化合物表示的肼衍生物及其可药用盐 其中R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；R2代表由α-,β-,γ-或δ-(氨基、羟基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团；R3代表氢，低级烷基，卤代-低级烷基，氰基-低级烷基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基-低级烯基，芳基或杂环基；R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式X-芳基、X-杂芳基或-(CH2)n-CH=CR5R6基团；R5和R6一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团任选被一个杂原子取代；Het代表杂环基；X代表间隔基团；m代表0,1,2,3或4；及n代表1或2。本专利技术提供的肼衍生物是从细胞中释放的肿瘤坏死因子α(α-TNF)的抑制剂。它们可被用作药物，特别是治疗炎症和自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，肠炎性疾病，多发性硬化症和牛皮癣)，骨关节炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性栓塞性肺疾病)，肿瘤，恶病质，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，发热，出血和脓毒病的药物。与结构上相关的异羟肟酸相反，本专利技术提供的肼衍生物对基质金属蛋白酶(MMP)族的酶，如胶原酶，溶基质素和明胶酶仅显示弱的抑制活性。这里所用术语“低级烷基”单独或者与其它基团，例如“卤代-低级烷基”或“低级环烷基-低级烷基”结合使用时指含有多至8个碳原子，优选多至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。术语“卤代-低级烷基”指带有一个或者多个卤素原子的如上定义的低级烷基。卤代-低级烷基的实例是氯甲基，三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。术语“低级烷氧基”单独或者与“低级烷氧基羰基”结合使用时指经过氧原子连接的如上定义的低级烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。甲氧羰基，乙氧羰基等是低级烷氧基-羰基的实例。术语“低级环烷基”单独或者与“低级环烷基-低级烷基”结合使用时指含有3-7个碳原子的环烷基，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环丙基甲基，2-环丁基-乙基和3-环己基-丙基是低级环烷基-低级烷基的实例。术语“低级烯基”单独或者与“芳基-低级烯基”结合使用时指含有2-7个碳原子的烯基，例如烯丙基，乙烯基和丁烯基。术语“低级亚烷基”指含有2-6个碳原子的亚烷基，例如二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基等。R5和R6与连接它们的碳原子一起可以代表，例如环戊烷或环己烷环。其中一个CH2基团可以任选被杂原子替代。这种杂原子可以选自NH,S，或O，其中NH中的氢可以任选被低级烷基取代。例如R5和R6与连接它们的碳原子形成一个四氢吡喃环。术语“低级炔基”指含有2-7个碳原子的炔基，例如丙炔基或丁炔基。术语“芳基”单独或者与“芳基-低级烷基”结合使用时指任选被卤素，即氟、氯、溴或碘，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧羰基，硝基，苯基等取代的苯基或萘基，例如苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧羰基苯基。苄基，4-氯-苄基，4-溴苄基，3-羟基苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，2-苯基乙基，3,4-二甲氧基-苯乙基等是芳基-低级烷基的典型实例，苄氧基，4-氯苄氧基和4-硝基苄氧基是芳基-低级烷氧基的典型实例。2-苯基乙烯基和3-苯基烯丙基可以是芳基-低级烯基的实例。术语“杂环基”单独或者与“杂环基-低级烷基”结合使用时指经过C原子或者仲N原子(即-NH-)连接的4-,5-,6-或7-原饱和部分未饱和的或5-或6-原芳香杂环，其可以含有一个或多个，优选1-4个杂原子选自氮，硫和氧和/或SO或SO2基团，其任选被例如卤素，低级烷基，低级烷氧基，亚氨基，硫氧和/或氧取代和/或任选与苯-稠合。这种杂环基的实例是吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基S,S-二氧化物，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，六氢吖庚因基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，氧杂环丁烷，咪唑啉基，二氧杂环戊烷，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1,2,3,6-四氢-2,6-二氧杂-4-嘧啶基，2-硫氧杂-4-氧杂-5-噻唑烷基，1-甲基-3-吡咯基，吲哚基，异吲哚基，例如邻苯二甲酰亚胺，喹啉基和异喹啉基。术语“杂环基羰基”指经过数N原子连接C(O)的如上定义的杂环基。吗啉代羰基是这种杂环基羰基的典型实例。术语“卤素”指氟，氯，溴或碘，除非具有相反的说明。酰基R2可以是从L-,D-或外消旋氨基-，羟基-或含有手性中心的硫代羧酸衍生。因此，R2可以代表从α-氨基羧酸如甘氨酸，L-或D-丙氨酸，L-或D-缬氨酸，L-或D-亮氨酸，L-或D-赖氨酸，L-或D-丝氨酸，L-或D-苯丙氨酸，2-氨基-正-丁酸或2-氨基-正-戊酸衍生的酰基。β-丙氨酸，3-氨基丁酸和3-氨基-2-甲基戊酸是可以被衍生为酰基R2的β-氨基-羧酸的实例。酰基R2的氨基部分可以任选被一或二-低级烷基化，例如N-甲基甘氨酰基，N,N-二甲基甘氨酰基,N,N-二乙基甘氨酰基，N-甲基-丙氨酰基，或酰化，例如N-乙酰基甘氨酰基或N-乙酰基-丙氨酰基，或酰胺化，例如N-氨基羰基甘氨酰基和N-氨基羰基丙氨酰基。当R2代表从α-,β-,γ-或δ-羟基羧酸衍生的酰基时，其可以是，例如α-,β-,γ-或δ-羟基链烷羧酸，如羟基乙酸，2-羟基丙酸等。从α-,β-,γ-或δ-羟基羧酸衍生的酰基的羟基可以被低级烷基化，例如甲氧基乙酰基。另外，当R2代表从α-,β-,γ-或δ-硫代羧酸衍生的酰基时，其可以是，例如α-,β-,γ-或δ-硫代链烷羧酸，例如巯基乙酸。同样，巯基可以被低级烷基化，例如甲硫基-乙酸。而且，酰基R2可以从式Ra-COOH的羧酸衍生，其中Ra代表3-7C环烷基，其可以被在1-,2-,3-或4-位上的氨基，羟基或巯基取代，优选被在1-位上的氨基(α-氨基)取代。这种羧酸的实例是1-氨基-1-环丙烷羧酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，4-氨基环己烷羧酸。R2优选代表从α-或β-(氨基，巯基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中氨基，巯基或巯基任选被低级烷基化或氨基任选被酰基化，酰胺化或磺酰基化，优选酰基化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或式Het(CH2)mCO基团，其中m代表0,1或2。特别地，R2代表酰基R8CO，其中R8是α-,β-,γ-或δ-(氨基，羟基或巯基)取代的低级烷基，低级环烷基天然氨基酸的侧链，其中氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或氨基任选被酰基化，磺酰基化或酰胺化，其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或式Het(CH2)mCO基团，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其可药用盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基或芳基－低级烷基；Ｒ↑［２］代表由α－，β－，γ－或δ－（氨基、羟基或巯基）羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Ｈｅｔ（ＣＨ↓［２］）ｍＣＯ基团；Ｒ↑［３］代表氢，低级烷基，卤代－低级烷基，氰基－低级烷基，氨基－低级烷基，羟基－低级烷基，低级烷氧基－低级烷基，低级烷氧羰基－低级烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基－低级烷基，杂环基－低级烷基，杂环基羰基－低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基－低级烯基，芳基或杂环基；Ｒ↑［４］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基或式Ｘ－芳基、Ｘ－杂芳基或－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＣＨ＝ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起代表低级亚烷基，其中一个ＣＨ↓［２］基团任选被一个杂原子取代；Ｈｅｔ代表杂环基；Ｘ代表间隔基团；ｍ代表０，１，２，３或４；及ｎ代表１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1998-12-2 9826491.4;GB 1998-6-26 9813919.91．通式(Ⅰ)化合物及其可药用盐 其中R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；R2代表由α-,β-,γ-或δ-(氨基、羟基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团；R3代表氢，低级烷基，卤代-低级烷基，氰基-低级烷基，氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基-低级烯基，芳基或杂环基；R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式X-芳基、X-杂芳基或-(CH2)n-CH=CR5R6基团；R5和R6一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团任选被一个杂原子取代；Het代表杂环基；X代表间隔基团；m代表0,1,2,3或4；及n代表1或2。2．根据权利要求1的化合物，其中R2代表由α-或β-(氨基、羟基或巯基)羧酸衍生的酰基，其中所述氨基，羟基或巯基任选被低级烷基化或者所述氨基任选被酰化、磺酰化或酰胺化，并且其中在侧链中存在的任何功能基任选被保护，或者式Het(CH2)mCO基团，其中m代表0,1或2。3．根据权利要求1的化合物，其中R1代表低级烷基或低级环烷基-低级烷基。4．根据权利要求3的化合物，其中R1代表异丁基，环丁基甲基或环戊基甲基。5．根据权利要求1-4之一的化合物，其中R2代表由α-氨基羧酸或α-羟基羧酸衍生的酰基。6．根据权利要求1-4之一的化合物，其中R2代表式Het(CH2)mCO基团，其中m如权利要求1或2中的定义。7．根据权利要求1-6之一的化合物，其中R3代表低级烷基，卤代-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基或杂芳基。8．根据权利要求7的化合物，其中R3代表低级烷基。9．根据权利要求8的化合物，其中R3代表异丁基。10．根据权利要求1-9之一的化合物，其中X代表式-(CH2)p-Y-(CH2)q-，其中p和q分别独立地代表0,1,2,3,4或5,Y不存在或者代表-CH=CH-,-C≡C-,-S-,-O-,-NH-,-NHCO-,-CONH-,-SO2-,-NHSO2-,-SO2NH-,-NHCONH-或-NHSO2NH-。11．根据权利要求10的化合物，其中，X代表-(CH2)p-,-CH2-CH=CH-,-CH2-C≡C-,-CH2NHCO-,-(CH2)nNHCONH-,-(CH2)p-S-,-S-,-CH2NHSO2-,-CH2NHCH2-,-(CH2)p-O-或-O-(CH2)q-，其中n如权利要求1中定义，p和q代表1-5中的一个整数。12．根据权利要求1-11之一的化合物，其中R4代表式X-芳基，其中X如权利要求10中的定义。13．根据权利要求12的化合物，其中R4代表式-CH2-CH=CH-Ph，其中Ph代表未取代的苯基。14．一种选自下组及其可药用盐的化合物(E)-2’-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔约翰布罗德赫斯特，威廉亨利约翰逊，达瑞西蒙沃尔特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]