DPP4抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及化合物(1～31)和含有这些化合物的药用组合物的医疗用途，特别是作为二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及31个化合物及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂的用途。
技术介绍
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其主要特点是高血糖及糖尿。糖尿病可分为胰岛素依赖型(1-型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2-型，即NIDDM)，其中2-型患者占糖尿病病例的90％以上。2-型糖尿病具有很高的血管并发症，如冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病和视网膜病。根据世界卫生组织调查全世界将近有3.47亿糖尿病患者，其中，80％的糖尿病患者居住在中低收入国家。目前2-型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2-型糖尿病的常用治疗药物，但其存在着较多不良反应，也可增加心血管疾病的风险。2005年上市的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物艾塞那肽(exenatide)可有效控制血糖水平，并可减轻用药者体重，但该药为注射剂，需一日2次注射给药。因此，研发一种安全有效的药物变得越来越重要。迄今为止，治疗糖尿病的潜在药物靶标主要有以下几类：(1)调节碳水化合物吸收的酶，如α-葡萄糖苷酶；(2)调节碳水化合物代谢酶，如葡萄糖激酶(glucose kinase，GK)活化剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂(fructose-1，6-bisphosphatase，FBP)、磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂(glycogen phosphorylase，GP)、钠/糖转运酶抑制剂(sodium glucose co-transporter，SGLT)；(3)调控碳水化合物、类脂或者蛋白质代谢的多重效应相关酶，如维甲酸X受体(retinoic acid Xreceptor，RXR)、过氧化合物酶增殖体活化受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)、肝X受体(liver X receptor，LXR)、法尼醇X受体(famesoid X receptor，FXR)；(4)脂肪细胞和类脂水平调节剂，如调控脂降解的受体，游离脂肪酸受体GPR40，调节脂肪功能的β3-肾上腺素能受体增效剂(β3adrenergic receptor；β3AR)；(5)调控胰岛素敏感型的相关酶，如胰岛素受体酪氨酸激酶(insulin receptor tyrosine kinase，IRTK)、磷酸酪氨酸磷酸激酶1B(phosphotyrosine phosphatase type 1B，PTP 1B)、糖原合成酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)；(6)促进胰岛素分泌的相关酶，如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，
GLP-1)和二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP IV，DPP4)。最近研究结果表明，糖化血红蛋白Ale(hemoglobin Alc，HbAlc)每降低1％，T2DM患者的并发症就会降低35％。因此，如何减少并发症和不良的副作用，已是治疗T2DM的主要方向。经临床验证的治疗糖尿病的靶标有PPARα/γ、GLP-1和DPP4等。而DPP4抑制剂已经成为治疗T2DM的一个新选择，无论是单独给药还是联合用药，DPP4抑制剂都是至今为止比较安全有效的药物。DPP4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，最初主要用于丝氨酸肽酶催化机制的研究。1990年DPP4作为2-型糖尿病治疗的新靶点引起关注。2003年其蛋白质三维结构的确定，成为DPP4抑制剂研究的一个重要里程碑。DPP4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP-1和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。GIP具有促胰岛素分泌功能。DPP4能快速降解体内的GLP-1和GIP，使之失活。DPP4抑制剂通过竞争性结合DPP4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解。根据现有抑制剂的结构特征，可以将DPP4抑制剂分为两大类：类肽类和非肽类。类肽类又分为α-氨基酸系列，包括氰基吡咯烷类、无氰基取代的五元杂环类、氟吡咯烷类和硼酸及磷酸酯类衍生物类；另一类为β-氨基酸系列，包括吡咯、噻唑、苯并噻唑衍生物类、三氮唑哌啶衍生物类和咪唑吡啶衍生物类等。非肽类包括嘌呤类衍生物、喹唑酮类衍生物、嘧啶二酮类衍生物和氨甲基吡啶类衍生物等。DPP4抑制剂的发展可分3个阶段：第一阶段开发的抑制剂对DPP4的抑制作用强，但对DPP7、DPP8和DPP9等相关酶选择性不高。研究显示，对DPP7的抑制会导致休眠T细胞死亡；对大鼠DPP8或DPP9的抑制可能引起秃毛、血小板减少、网状细胞减少、脾脏增大以及多器官组织病理学改变等，增加死亡率；对狗DPP8或DPP9的抑制会产生肠胃毒性；对人DPP8或DPP9的抑制会减弱T细胞的活性，影响机体免疫功能。因此，新药开发要求化合物对DPP4具有较高的选择性。第二阶段开发的抑制剂对DPP4具有高抑制活性和高选择性，一般对DPP8或DPP9抑制的IC50值均在其对DPP4抑制的1000倍以上。第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24小时以上。目前为止，已经上市的DPP4抑制剂有Merck公司的sitagHptin、Novartis公司的vilagliptin、Bristol-Myers Squibb研发的saxagliptin、Takeda制药公司研发的alogiptin、Boehringer Ingelheim研发的linagliptin、LG Life Sciences研发的gemigliptin、Mitsubishi Pharma研发的teneligliptin和Sanwa Kagaku Kenkyusho研发的anagliptin并且还有一些药物处在不
同阶段的临床研究。综合上市的药物及文献报道的DPP4抑制剂，我们发现类肽类化合物具有很好的DPP4抑制活性。但是，丝氨酸蛋白酶家族还有其它酶系(DPP7、DPP8、DPP9和FAP)，特别是DPP8/9与DPP4具有很高的同源性，因此，该类化合物都或多或少存在选择性问题。而非类肽类DPP4抑制剂，由于其结构不含有吡咯烷片段，且起作用的关键点是具有与酶形成氢键的官能团，因此这类化合物不仅具有很好的活性还具有很好的选择性。但是，这类化合物多具有芳香片段或者芳杂环片段，其脂溶性就相对类肽类DPP4抑制剂来说有所增加，所以这类化合物又存在hERG毒性问题。因此对于DPP4抑制剂的设计，首先要考虑它的选择性问题，避免引起其他毒副作用，又要考虑后续的安全性问题，比如说hERG问题。所以DPP4抑制剂的研究仍具有很大的挑战性！
技术实现思路
本专利技术应用相似性筛选研究抑制剂与DPP4已知配体结构的相似程度，并在薛定谔软件中使用glid本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物1～化合物31(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂有关的疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.化合物1～化合物31(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂有关的疾病的药物中的用途。2.一种药物组合物，其中含有权利要求1所包含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。3.权利要求1的用途，其中与二肽基...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘静，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32