用作COX-1抑制剂的吡唑衍生物制造技术

一种以下结构式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为氢或低级烷基；Ｒ↑［２］为任选被卤素、羟基、低级烷氧基亚氨基或低级烷氧基取代的低级烷基；低级烯基；环烷基；氰基；低级烷酰基；环烷基羰基；Ｎ，Ｎ－二（低 级）烷基氨基甲酰基；氨基甲酰基；Ｎ－低级烷氧基－Ｎ－低级烷基氨基甲酰基；氨基；二（低级）烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基氨基甲酰基氨基；Ｎ－（Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基氨基甲酰基）－Ｎ－低级烷基氨基；卤素；羟基；羧基；低级烷氧基羰基；芳酰基；杂环基羰基；杂环基；低级烷基磺酰基；任选被低级烷氧基、Ｎ，Ｎ－二（低级）烷基氨基甲酰基或卤素取代的低级烷氧基；环烷氧基；低级烷硫基；或低级烷基亚磺酰基；Ｒ↑［３］为任选被氨基、氨基甲酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基取代 的低级烷基；卤素；氰基；羟基；低级烷酰氧基；低级亚烷基二氧基；任选被以下基团取代的低级烷氧基：芳基、羟基、氰基、氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基或氨基甲酰基氨基；硝基；氨基；杂环基；低级烷硫基；低级烷基亚磺酰基；或低级烷基磺酰基；Ｒ↑［４］为氢；氰基；任选被邻苯二甲酰基或低级烷基取代的氨基；芳基；杂环基；低级烷氧基；羟基；低级烷基磺酰氧基；低级烷酰氧基；被三苯甲基氨基和低级烷氧基羰基、氨基和低级烷氧基羰基、氨基和羧基、氨基和氨基甲酰基、或者氨基和羟基取代的 低级烷基；Ｎ－低级烷氧基羰基－Ｎ－低级烷基氨基；任选被卤素取代的低级烷酰基；羧基；低级烷基磺酰基；磺基；低级烷基甲硅烷基氧基；低级烷氧基羰基；任选被低级烷基取代的氨磺酰基；任选被低级烷基取代的氨基甲酰基；低级烷硫基；低级烷基亚磺酰基；氨基甲酰基氧基；硫脲基；或以下结构式的基团：Ｒ↑［５］－Ｇ－Ｊ－其中Ｇ为－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２］－；Ｊ为－Ｎ－（Ｒ↑［６］）－（其中Ｒ↑［６］为氢或低级烷基）；且Ｒ↑［５］为任选被低级烷氧基羰基或低级烷基取代的氨基；任选被羟基、低 级烷氧基羰基氨基、低级烷酰氧基、氨基或卤素取代的低级烷基；低级烷氧基；氢；杂环基；或芳基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｙ为ＣＨ或Ｎ；Ｚ为低级亚烷基或低级亚烯基；且ｍ为０或１；前提条件是当Ｒ↑［４］ 为氢时；则Ｒ↑［３］为被氨基、氨基甲酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基取代的低级烷基；或被以下基团取代的低级烷氧基：芳基、羟基、氰基、氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基或氨基甲酰基氨基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物学活性的吡唑化合物、其制备方法以及包含它们的药用组合物。
技术介绍
已知两种环氧合酶同工酶，即环氧合酶-I(COX-I)和环氧合酶-II(COX-II)(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 88，2692-2696(1991))。传统非甾体抗炎化合物(NSAID)对COX-I和COX-II均具有抑制活性(J.Biol.Chem.，268，6610-6614(1993)等)。用其治疗会对胃肠道产生不良作用，例如出血、糜烂、胃肠溃疡等。据报道，选择性抑制COX-II的抗炎和镇痛作用与传统的NSAID相当，但较少产生某些胃肠不良作用(Pro.Nat.Acad.Sci.USA，91，3228-3232(1994))。因此，已制备了多种选择性COX-II抑制剂。然而，据报道这些“选择性COX-II抑制剂”对肾有一定副作用和/或对急性疼痛的效果不佳。另外，一些化合物(例如SC-560、莫苯唑酸等)对COX-I具有一定选择抑制活性。WO98/57910介绍了具有这种活性的一些化合物。然而，由于它们会引起胃肠道紊乱，其抑制COX-I的选择性似乎还不足以将这些化合物用作临床上可接受的满意的镇痛剂。WO02/055502介绍了一些具有环氧合酶抑制活性的吡啶衍生物，尤其是环氧合酶-I抑制活性的吡啶衍生物。另外，WO03/040110介绍了一些具有环氧合酶抑制活性的三唑衍生物，尤其是环氧合酶-I抑制活性的三唑衍生物。而WO99/51580介绍了一些对细胞因子产生具有抑制活性的三唑衍生物。专利技术公开本专利技术涉及具有药物学活性(例如环氧合酶(下文称为COX)抑制活性)的吡唑化合物、其制备方法、包含它们的药用组合物及其用途。因此，本专利技术目的之一提供具有COX抑制活性的吡唑化合物。再一方面，本专利技术提供制备吡唑化合物的方法。进一方面，本专利技术提供包含作为有效成分的吡唑化合物的药用组合物。更进一方面，本专利技术提供吡唑化合物在制备用于治疗或预防多种疾病的药物上的用途。本专利技术新型吡唑化合物可为以下通式(I)化合物或其盐 其中R1为氢或低级烷基；R2为任选被卤素、羟基、低级烷氧基亚氨基或低级烷氧基取代的低级烷基；低级烯基；环烷基；氰基；低级烷酰基；环烷基羰基；N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基；氨基甲酰基；N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基甲酰基；氨基；二(低级)烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基氨基；N-(N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基)-N-低级烷基氨基；卤素；羟基；羧基；低级烷氧基羰基；芳酰基；杂环基羰基；杂环基；低级烷基磺酰基；任选被低级烷氧基、N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基或卤素取代的低级烷氧基；环烷氧基；低级烷硫基；或低级烷基亚磺酰基；R3为任选被氨基、氨基甲酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基取代的低级烷基；卤素；氰基；羟基；低级烷酰氧基；低级亚烷基二氧基；任选被以下基团取代的低级烷氧基芳基、羟基、氰基、氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基或氨基甲酰基氨基；硝基；氨基；杂环基；低级烷硫基；低级烷基亚磺酰基；或低级烷基磺酰基；R4为氢；氰基；任选被邻苯二甲酰基或低级烷基取代的氨基；芳基；杂环基；低级烷氧基；羟基；低级烷基磺酰氧基；低级烷酰氧基；被以下基团取代的低级烷基三苯甲基氨基和低级烷氧基羰基、氨基和低级烷氧基羰基、氨基和羧基、氨基和氨基甲酰基、或者氨基和羟基；N-低级烷氧基羰基-N-低级烷基氨基；任选被卤素取代的低级烷酰基；羧基；低级烷基磺酰基；磺基；低级烷基甲硅烷基氧基；低级烷氧基羰基；任选被低级烷基取代的氨磺酰基；任选被低级烷基取代的氨基甲酰基；低级烷硫基；低级烷基亚磺酰基；氨甲酰氧基；硫脲基；或以下结构式的基团R5-G-J-其中G为-CO-或-SO2-；J为-N(R6)-(其中R6为氢或低级烷基)；且R5为任选被低级烷氧基羰基或低级烷基取代的氨基；任选被羟基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰氧基、氨基或卤素取代的低级烷基；低级烷氧基；氢；杂环基；或芳基；X为O、S、SO或SO2；Y为CH或N；Z为低级亚烷基或低级亚烯基；且m为0或1；前提条件是当R4为氢时； 则R3为被氨基、氨基甲酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基取代的低级烷基；或被以下基团取代的低级烷氧基芳基、羟基、氰基、氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基或氨基甲酰基氨基。本专利技术目标化合物(I)可通过以下方法制备。方法(1) 方法(2) 在上述方法中，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和m与上文定义相同，Xa为O或S，且Q为羟基或酸残基。结构式(I)化合物可包含一个或多个不对称中心，因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。本专利技术包括异构体混合物和单一的各种异构体。结构式(I)化合物也可以互变异构形式存在，本专利技术包括互变体混合物和单一的各种异构体。结构式(I)化合物和其盐可为溶剂化物的形式，其属于本专利技术范畴。溶剂化物优选包括水合物和乙醇化物。本专利技术范畴还包括适于生物学研究的放射性标记的结构式(I)化合物衍生物。在本专利技术说明书的上文和下文说明中，属于本专利技术范畴的多种定义的合适实例下文详细说明。除非另有说明，术语“低级”是指具有1-6个碳原子的基团。因此，“低级烷基”以及术语“低级烷硫基”、“低级烷基亚磺酰基”、“低级烷基磺酰基”和“低级烷基磺酰基氨基”中的低级烷基部分是指直链或支链脂族烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，并且优选(C1-C4)烷基、更优选(C1-C2)烷基、最优选甲基。“卤素”可包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，并且优选氟原子或氯原子、更优选氯原子。“被卤素取代的低级烷基”是指其中上述低级烷基被一个或多个(更优选1-5个、最优选1-3个)上述卤素原子取代的一价基团，例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基或类似基团，并且优选被卤素取代的(C1-C4)烷基、更优选被卤素取代的(C1-C2)烷基、更优选被氟取代的(C1-C2)烷基、更优选被氟取代的甲基、最优选二氟甲基或三氟甲基。“被羟基取代的低级烷基”是指其中上述低级烷基被OH基团取代的一价基团，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、1-羟异丙基、2-羟异丙基、羟丁基、羟异丁基、羟叔丁基、羟己基或类似基团，并且优选被羟基取代的(C1-C4)烷基、更优选被羟基取代的(C1-C3)烷基。“低级烯基”是指具有一个以上碳-碳双键的直链或支链脂族烃，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等，并且优选(C2-C4)烯基、更优选(C2-C3)烯基。“低级烷氧基”是指直链或支链脂族烃氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或类似基团，并且优选(C1-C4)烷氧基、更优选(C1-C2)烷氧基、最优选甲氧基。“环烷基”以及术语“环烷基羰基”和“环烷氧基”中的环烷基部分是指C3-C10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基、金刚烷基等，并且优选C3-C6环烷基、更优选C3-C5环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：白井文幸，蓟英范，茅切奈津子，奥村和央，中村克哉，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：