式（Ⅰ）噻吩并嘧啶和其药学上可接受的盐具有ＰＩ３Ｋ抑制剂活性，且对Ｐ１１０α亚型具选择性，其可用于治疗起因于异常细胞生长、异常细胞功能或异常细胞行为的疾病或病症，尤其是与ＰＩ３激酶有关的疾病或病症，例如癌症、免疫性疾病、心血管病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌紊乱和神经障碍。本发明专利技术还阐述用于合成所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-d]嘧啶的衍生物的制作方法
本专利技术涉及嘧啶衍生物和其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂 的用途。
技术介绍
磷脂酰肌醇(下文缩写为"PI")是在细胞膜中发现的多种磷脂中的 一种。近年来已经清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。在二十世 纪八十年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是使磷脂酰肌醇的肌醇环的3 位磷酸化的酶(D. Whitman等，1988， Nature, 332, 664)。最初认为PI3K是单酶，但现在业已阐明PI3K存在多种亚型。每 种亚型具有自己的调节活性机理。业已基于其体外底物特异性鉴定了 3类主要的PI3K (B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol. Sci, 22， 267)。 I类PI3K的底物是PI、 PI 4-磷酸酯(PI4P)和PI 4，5-二磷酸酯(PI (4,5) P2)。根据其激活机制，I类PI3K进一步分为两组Ia类和Ib类。Ia类 PI3K包括PI3Kpll0a、 pl 10p和pi 10S亚型，其转导来自酪氨酸激酶 偶联性受体的信号。Ib类PI3K包括通过G蛋白偶联性受体活化的 pll0y亚型。已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物。II类PI3K包括 PI3KC2a、 C2(3和C2Y亚型，其特征为在C末端含有C2结构域。III 类PI3K底物只有PI。在PI3K亚型中，迄今研究最广泛的是Ia类亚型。Ia类的三个亚型是催化性的110 kDa亚单位和调节性85 kDa或55 kDa亚单位的异 源二聚体。所迷调节性亚单位含有SH2结构域，并结合通过具酪氨酸 激酶活性的生长因子受体或致癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基，藉此 诱导pl 10催化性亚单位(使其脂类底物磷酸化)的PI3K活性。因此， Ia类亚型被认为与细胞增殖和致癌作用有关。WO 01/083456阐述一系列具有PI3K抑制剂活性并抑制癌细胞生 长的缩合杂芳基衍生物。专利技术简述现在业已发现特定的噻吩并嘧啶是具有类似药物的物理化学性 质和药代动力学性质的PI3K的有效抑制剂。所述化合物相对于Ib类 PI3K表现出对Ia类PI3K更高的选择性，特别是对P110a亚型的选择 性。因此，本专利技术提供式(I)噻吩并嘧啶的化合物或其药学上可接受的o专利技术详述式(I)噻吩并嘧啶为2-(lH-吲唑-4-基)-6-(4-曱磺酰基-哌嗪-l-基甲 基)-4-吗啉-4-基-噻吩并嘧啶。用于制备本专利技术化合物的合适的合成策略是采用式(II)前体甲醛:从该前体出发，合成包括以任一次序实施钯介导(Suzuki型)交叉 偶联反应和还原性胺化。因此，可通过包括以下步骤的方法来制备本 专利技术化合物(a)使式(II)化合物与式(IV)的硼酸或其酯在Pd催化剂存在下作 用，并使得到的式(III)化合物在合适还原剂存在下与式(V)胺作用oz 、其中每一个Ris为H或C广C6烷基，或两个OR"基团与其所连接 的硼原子形成硼酸频哪醇酯基团Z卜 .。'(b)在合适还原剂存在下使式(II)化合物与式(V)胺作用，并使得到的式(VI)化合物与式(IV)的硼酸或其酯在Pd催化剂存在下作用oz 、、HNV<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>(IV)其中每一个Ris为H或C,-C6烷基，或两个OR"基团与其所连接的硼原子形成硼酸频哪醇酯基团。此外，本专利技术进一步提供用于制备如上所定义本专利技术化合物的方法，该方法包括使式(VI)化合物与式(IV)的硼酸或其酯在Pd催化剂存在下作用<formula>formula see original document page 14</formula>因此所定义的方法可进一 步包括通过使式(II)化合物与式(IV)的硼酸或其酯在Pd催化剂存在下作用来制备式(III)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>B(OR15):(IV)其中每一个Ris为h或c,-C6烷基，或两个OR"基团与其所连接 的硼原子形成硼酸频哪醇酯基团。因此所定义的方法进一步包括通过在合适还原剂存在下使式(n)化合物与式(V)胺作用来制备式(VI)化合物o、Z么、NN'CI、 〉(V)可用常规技术制备式(I)噻吩并嘧啶的药学上可接受的盐。通常该 方法包括使如上所定义的式(I)噻吩并嘧啶与合适的酸在合适溶剂中 作用。在本专利技术如上所定义的方法中，胺化步骤和Pd介导的交叉偶联 步骤都在常规条件下发生。钯催化剂可为通常用于Suzuki型交叉偶联 的任何催化剂，例如PdCl2(PPh3)2。还原剂通常为硼氢化物，例如 NaBH(OAc)3、 NaBH4或NaCNBH4,特别是NaBH(OAc)3。硼酸频哪醇酯可例如通过以下参考实施例5和6中的任一个所述 的方法来制备。可通过包括使式(VII)化合物与锂化剂接着与N，N，-二曱基曱酰胺HN N—s(DMF)作用的方法来制备如上所定义式(II)化合物:oZ 、该反应通常通过将存于非极性有机溶剂(例如烃溶剂，例如己烷) 中的锂化剂溶液加入到存于有机溶剂例如四氢呋喃(THF)的式(IX)化 合物混悬液中来进行。若使用THF，则在约-78。C的低温下加入。锂 化剂通常为烷基锂，例如正丁基锂。所述溶剂通常为醇，例如甲醇。所述反应通常在室温进行。 可通过在参考实施例1中所述的方法，或通过与该方法类似的方法制备式(vm)化合物。可通过常规方法使式(I)噻吩并嘧咬转化为药学上可接受的盐，并 可使盐转化为游离化合物。药学上可接受的盐的实例包括与无机酸的 盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；和与有机酸的 盐，例如曱磺酸、苯磺酸、曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙 二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬 酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。通常所述盐为甲磺酸盐、盐酸盐、 磷酸盐、苯^黄酸盐或^L酸盐。最通常的所述盐为甲磺酸盐或盐酸盐。制备如上所定义的式(VII)化合物:所述盐，例如与上迷任何无^^或有;tJU酸的盐，可为单盐或双盐。 因此，例如曱磺酸盐可为单曱磺酸盐或双甲磺酸盐。式(I)化合物和其盐可作为水合物或溶剂化物存在。业已发现本专利技术化合物在生物学试验中为PI3激酶抑制剂。所述 化合物相比于Ib类PI3激酶对Ia类PI3激酶更具选择性，通常相比于 Ib类PI3激酶对Ia类PI3激酶表现出至少高达20倍的选择性。所述 化合物特别对pllOa同种型具有选择性。由此本专利技术化合物可用作PI3激酶尤其是Ia类PI3激酶的抑制剂。 因此，本专利技术化合物可用于治疗起因于异常细胞生长、异常细胞功能 或异常细胞行为的疾病或病症。这样的异常细胞生长、异常细胞功能 或异常细胞行为通常与PI3激酶有关。这样的疾病和病症的实例由 Drees等在Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）噻吩并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐： （Ⅰ） ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A富尔克斯，I楚科夫里，S舒特尔沃思，T汉科克斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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