青霉烯类化合物及其衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中：Ｒ↑［１］是氢或有机取代基团；Ｒ↑［２］是下面通式（Ⅺ）的稠合双环杂环体系；其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢或为替代所示环体系中的氢原子的一个或多个取代基；，ｍ是２或３；ｐ是０、１或２；Ｒ↑［３］是氢，成盐阳离子或成酯基；符号＝／＝表示双键可以是Ｅ或Ｚ构型。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为98118447．2、申请日为1993年10月28日、专利技术名称为“青霉烯类化合物及其衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及具有抑制β-内酰胺酶和抗细菌性质的新化合物(特别是6-(取代亚甲基)青霉烯)及其衍生物。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物及其用途。这类化合物公开在WO87／00525中，具有式(A)结构 其中Ra、Rb、Rc和Rd是各种取代基团。本专利技术提供了式(Ⅰ)新的青霉烯 其中R1是氢或有机取代基团R2是下面通式的稠合双环杂环体系 其中R4和R5独立地为氢或为替代所示环体系中的氢原子的一个或多个取代基；m是2或3；P是0、1或2，R3是氢、成盐阳离子或成酯基；符号=／=表示双键可以是E或Z构型。式(Ⅰ)化合物及其盐类和酯类可以存在许多异构形式，所有这些异构形式(包括外消旋和非对映异构形式)均包括在本专利技术范围之内。而且，式(Ⅰ)化合物在B-位亚甲基上存在两种异构形式，即E-和Z-异构形式。通常优选Z异构体，因为它通常是更具活性的形式。因此本专利技术化合物的优选形式具有式(ⅠA)结构 在通式(Ⅰ)中，R1代表氢或有机基团，它可以通过硫或碳原子被适宜地连接。例如，R1可代表氢或式-R5或-SR5基，其中R5代表未取代的或取代的(C1-10)烃基或杂环基。优选地，R1代表氢、(C1-10)烷基或(C1-10)烷硫基，或取代的(C1-10)烷基或取代的(C1-10)-烷硫基，其中取代基可以是羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)链烷酰氧基、卤素、巯基、(C1-6)烷硫基、杂环硫基、氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、(C1-6)链烷酰基氨基、羧基或(C1-6)烷氧羰基。适宜的有机基团R1的实例包括甲基、乙基、丙基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚硫酰基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰氧基甲基、(1或2)-乙酰氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、羧甲基、2-羟基乙硫基、甲氧基甲硫基、2-甲氧基乙硫基、乙酰氧基甲硫基、2-氨基乙硫基、乙酰氨基甲硫基、2-乙酰氨基乙硫基、羧基甲硫基、2-羧基乙硫基、芳基(特别是苯基)、芳硫基(特别是苯硫基)、吡啶基、嘧啶基、异恶唑基、嘧啶基硫基、四唑基硫基和吡啶基硫基。更具体地讲R1可以是氢。适宜的R2基团包括2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氢-1-(R，S)-氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、2，3-二氢-1，1-二氧代咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b]噻嗪-2-基和6，7-二氢-8，8-二氧代-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噻嗪-2-基。适宜的取代基R4和R5的实例包括(C1-6)链烷酰基、(C1-6)链烷酰氧基、杂环基、氨基、(C1-6)链烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、羟基、(C1-6)烷氧基、磺基、巯基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰基、杂环基硫基、芳硫基、氨磺酰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、硝基、卤素、羧基、羧酸盐类、羧酸酯类、芳基羰基和杂环基羰基，还包括未取代或取代的(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基((C1-6)烷基。对上述(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基(C1-6)烷基取代基适宜的任选取代基的实例包括(C1-6)链烷酰基、(C1-6)链烷酰氧基、杂环基、氨基、(C1-6)链烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷基氨基、羟基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、杂环基硫基、芳硫基、氨磺酰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、硝基、卤素、羧基、羧酸盐类、羧酸酯类、芳基羰基和杂环基羰基。适宜的R4和R5均为氢。式(Ⅰ)化合物的3-羧酸基或可作为任选取代基存在的其他羧酸基的适宜的可药用盐类包括其中R3为金属离子，例如铝盐、碱金属盐(如钠、锂或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐及取代的铵盐，例如与下列胺的盐低级烷基胺(如三乙胺)、羟基-低级烷基胺(如2-羟基乙胺、二(2-羟基乙基)胺、三(2-羟基乙基)胺)、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺，低级烷基胺(如二环己基胺)，或与下列胺的盐普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙二胺、1-二苯羟甲胺、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、乙二胺、N，N′-二氢枞基乙二胺、吡啶型的碱类(如吡啶、可力丁和喹啉)、以及已经或能够用于与青霉素形成季铵盐的其他胺类。可药用盐类也可以是作为以式(Ⅰ)化合物上的任选取代基存在的任何氨基或取代的氨基的酸加成盐类，或是任何杂环氮原子的酸加成盐类。适宜的盐类包括例如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、磷酸盐等，其他可药用盐类对本领域技术人员是显而易见的。适宜的加成盐类是盐酸盐和硫酸氢盐。优选的盐是钠盐。当R3为成酯基时，它可以是羧酸酯保护基或可药用的在体内可水解的酯。适宜的成酯羧基保护基是在常规条件下可被除去的基团。这类R3基团包括苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰甲基、对硝基苄基、4-吡啶基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯甲基、三苯甲基、金刚烷基、2-苄氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、对甲苯磺酰基乙基、甲氧基甲基、甲硅烷基、甲锡烷基或含三价磷的基团、式-N=CHR6基的肟基，其中R6为芳基或杂环基，或如下所定义的在体内可水解的酯基。可以通过适用于特定R3基团的常规方法由上述任何酯使羧基再生，例如，酸和碱催化水解，或酶催化水解，或在分子的剩余部分基本上不受影响的条件下氢解。R3可适宜包括上述基团的适当的可药用的在体内可水解的酯基的实例包括那些在人体内易于分解而脱离母体酸或其盐的基团。适宜的这类酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ )、(ⅲ)、(ⅳ)和(ⅴ)的基团 其中Ra是氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、甲基或苯基，R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苄基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷氧基、(C1-6)烷基(C3-7)环烷基、1-氨基(C1-6)烷基或1-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基；或Ra和Rb一起形成被一个或两个甲氧基任选取代的1，2-亚苯基；Rc代表被甲基或乙基任选取代的(C1-6)亚烷基，Rd和Re独立地代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；Rg代表氢或被多至三个选自卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基的基团任选取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氢或(C1-6)烷基；Ri是氢、被卤素任意取代的(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧羰基、芳基或杂芳基；或Rh和Ri一起形成(C1-6)亚烷基；Rj代表氢、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧羰基；Rk代表(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。在体内可水解的适宜的酯基的实例包括，例如，酰氧烷基如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧乙基、1-(环己羰基氧基)丙-1-基及(1-氨基乙基)羰基氧基甲基；烷氧羰基氧基烷基如乙氧羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅶ）化合物：＊＊＊（Ⅶ）其中Ｒ是（Ｃ↓［１－６］）烷基；Ｙ是卤素；ｍ是２或３；和ｐ是０、１或２。

【技术特征摘要】
GB 1992-10-29 9222700.81．式(Ⅶ)化合物 其中R是(C1-6)烷基；Y是卤素；m是2或3；和p是0、1或2。2．按照权利要求1的式(Ⅶ)化合作为中间体在合成式(Ⅰ)化合物方面的用途 其中R2是下列通式的稠合的双环杂环环系 其中m是2或3；p是0、1或2；R3是氢、成盐阳离子或成酯基团；且符号=／=表示所述双键可以是E或Z构型。3．按照权利要求2的用途，其中R2选自2，3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：NJP布卢姆，FP哈林顿，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[]