碳青霉烯中间体β-甲基-ADC-8的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种碳青霉烯中间体β-甲基-ADC-8的制备方法，包括：(1)通过2-卤代丙酸酯类化合物在金属作用下与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮反应，或者丙酸酯类化合物与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮发生曼尼希反应，得到化合物A的α，β混旋体；(2)化合物A的α，β混旋体通过臭氧化反应，得到化合物B的α，β混旋体；(3)控制反应体系的pH值，在添加剂的存在下进行选择性水解反应，得到β-甲基-ADC-8。其中，化合物A的结构通式为化合物B的结构式为本发明专利技术具有路线短、收率高、所使用的原料和试剂较为廉价并且易于制备的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及碳青霉烯的制备领域,尤其涉及一种。
技术介绍
自1929年发现青霉素至今，β-内酰胺类抗生素已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin)是第一个碳青霉烯，迅即发现多种链霉菌产生此类化合物。亚胺培南、帕尼培南、美罗培南均为碳青霉烯类抗生素，属于β_内酰胺抗生素之一，具有超广谱的抗菌活性，覆盖了多数临床常见的需氧G+、G_菌及厌氧菌，因而成为治疗严重感染的一线经验性治疗药物。亚胺培南是第一代产品，帕尼培南、美罗培南是第二代产品，二者比亚胺培南具有更多的优点。·碳青霉烯类抗生素具有独特的化学结构和临床应用价值，该类化合物从一出现就显示出良好的抗菌效果及对β_内酰胺酶稳定的特点，其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对内酰胺酶高度的稳定性，引起了研究人员的高度关注和深入研究，至今对该类化合物的研究已取得了很大进展。因此,开发一种纯度高、收率高的碳青霉烯类中间体的合成工艺具有重要意义。β -甲基-ADC-8是合成这类碳青霉烯的关键中间体。最初的合成报道多采用烯醇硅醚对4-乙酰氧基氮杂丁酮(4ΑΑ)的亲核加成制备，由于β选择性不高，所以一般需要手性分离得到光学纯的化合物。随着合成化学的不断发展，很多条改进的合成方法与路线被开发出来，目前已经报道合成该中间体的方法大多数以4ΑΑ为原料(Tetrahedron，1996，52,331-375)可以通过以下几种方式构筑手性甲基(I)端烯的不对称催化氢化；(2)辅基参与的不对称Reformatsky反应；(3)分子内的Sakurai反应和(4)脱羧不对称质子化。目前的几条路线的技术缺点如下(1)端烯的不对称催化氢化反应底物合成路线较长，收率不高；(2)辅基参与的不对称Reformatsky反应辅基的成本较高，并且手性辅基的脱除反应收率不高；(3) Sakurai反应路线整体收率偏低，并且生产过程不易控制；(4)脱羧不对称质子化路线整体收率尚可，是目前比较经济的一条路线，但反应路线较长，且反应控制较为复杂。因此，如何设计一种工艺条件稳定，构型选择性高并且适用于大规模放大生产的β -甲基-ADC-8生广路线是目如尚需解决的重大问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺条件稳定，构型选择性高并且适用于大规模放大生产的碳青霉烯中间体β_甲基-ADC-8的制备方法。本专利技术的碳青霉烯中间体β -甲基-ADC-8的制备方法，包括以下步骤(1)2-卤代丙酸酯类化合物在金属作用下与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮发生反应，或者丙酸酯类化合物与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮发生曼尼希反应，得到化合物A的α，β混旋体；(2)化合物A的α，β混旋体通过臭氧化反应,得到化合物B的α，β混旋体；(3)控制反应体系的pH值8. O 10. 0，在添加剂的存在下进行选择性水解反应，得到β -甲基-ADC-8。 其中，起始原料N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮的结构通式为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碳青霉烯中间体β?甲基?ADC?8的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)2?卤代丙酸酯类化合物在金属作用下与N?取代?4?酰氧基氮杂环丁酮反应，或者丙酸酯类化合物与N?取代?4?酰氧基氮杂环丁酮发生曼尼希反应，得到化合物A的α，β混旋体；(2)所述化合物A的α，β混旋体发生臭氧化反应，得到化合物B的α，β混旋体；(3)将反应体系的pH值调节至8.0～10.0，在添加剂的存在下进行选择性水解反应，得到β?甲基?ADC?8；其中，所述N?取代?4?酰氧基氮杂环丁酮的结构通式为：所述化合物A的结构通式如下：化合物B的结构通式如下：其中，R1为甲基、乙基、异丙基、苯基、二苯甲基或苄基，R2为对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或2，6?二甲氧基苯基，OR3为乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基。FSA00000822658200011.tif,FSA00000822658200012.tif,FSA00000822658200013.tif

【技术特征摘要】
1.一种碳青霉烯中间体β-甲基-ADC-8的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 (1)2-卤代丙酸酯类化合物在金属作用下与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮反应，或者丙酸酯类化合物与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮发生曼尼希反应，得到化合物A的α，β混旋体； (2)所述化合物A的α，β混旋体发生臭氧化反应，得到化合物B的α，β混旋体； (3)将反应体系的pH值调节至8.O 10. 0，在添加剂的存在下进行选择性水解反应，得到β _甲基-ADC-8 ； 其中，所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮的结构通式为2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，当采用所述2-卤代丙酸酯类化合物在金属作用下与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮反应制备所述化合物A的α，β混旋体时，所述步骤(I)包括 将惰性有机溶剂和金属加入反应釜中，搅拌，控制反应体系温度为O 60°C，滴加氯硅烷类化合物； 将2-卤代丙酸酯类化合物溶于所述惰性有机溶剂形成的溶液滴加到所述反应釜中，搅拌；以及 再将N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮溶于所述惰性有机溶剂形成的溶液滴加到所述反应釜中，搅拌；其中， 所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮与2-卤代丙酸酯类化合物的摩尔比为I :1.0 3.0，优选为 I : 2. O。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂为醚类溶剂、甲苯、乙腈或其混合物；所述金属是Zn、Mg或In ;所述氯硅烷类化合物为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或其混合物。4.根据权利要求I至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述2-卤代丙酸酯类化合物是2-溴丙酸甲酯、2-溴丙酸乙酯、2-溴丙酸异丙酯、2-溴丙酸苯酯、2-溴丙酸苄酯、2-溴丙酸二苯甲酯、2-氯丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-氯丙酸异丙酯、2-氯丙酸苯酯、2-氯丙酸苄酯或2-氯丙酸二苯甲酯。5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，当采用丙酸酯类化合物与N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮发生曼尼希反应制备所述化合物A的α，β混旋体时，所述步骤(I)包括 将惰性有机溶剂和丙酸酯类化合物加入反应釜中，搅拌，控制反应体系温度为-70 -20°C，滴加碱溶液；以及 将N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮溶于所述惰性有机溶剂形成的溶液滴加到所述反应釜中，搅拌；其中， 所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮与丙酸酯类化合物的摩尔比为I : 1.0 3.0，优选为I : I. 5。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂为醚类溶剂、甲苯、乙臆或其混合物；所述喊为_■异丙基氣基裡、TK甲基_■娃基氣基裡、TK甲基_■娃基氣基钠、2，2，6，6-四甲基哌啶溴化镁、异丙基溴化镁或者正丁基锂。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述丙酸酯类化合物为丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸异丙酯、丙酸苯酯、丙酸苄酯或丙酸二苯甲酯。8.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，当所述惰性有机溶剂为醚类溶剂，所述氯硅烷类化合物为三甲基氯硅烷时 所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮与溶解金属的醚类溶剂的用量比为lg/Ι 6mL， 所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮与三甲基氯硅烷的摩尔比为I : I. O 3.0， 所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮与溶解2-卤代丙酸酯类化合物的醚类溶剂的用量比为lg/0. 5 2mL，以及 所述N-取代-4-酰氧基氮杂环丁酮与溶解N-取代-4-乙酰氧基氮杂环丁酮的醚类溶剂的用量比为lg/Ι 5mL。9.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(I)与所述步骤⑵之间包括以下步骤 (11)向所述步骤(I)的反应体系中加入淬灭剂，发生淬灭反应并进行抽滤； (12)所述抽滤后得到的滤饼用有机溶剂淋洗，向抽滤后得到的滤液中加入有机溶剂，收集所有有机相并...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，陈朝勇，李九远，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：