制备碳青霉烯抗生素的方法技术

本发明专利技术提供一种制备碳青霉烯的方法，所述方法包括在非均相催化剂存在下，用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤，其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种制备碳青霉烯的改进的方法。专利技术背景N.Tewari等人(OrganicProcessResearch&Development2007，11，773-775)描述了由中间体2和3来合成美罗培南，并且不分离中间体4。用于将中间体4转化成美罗培南1的催化剂是5％的Pd/C。碳青霉烯前体和碳青霉烯产物对用于使用Pd/C或Pt/C催化剂的氢化反应会存在问题，因为含硫的侧链会充当催化剂毒物。替代地或另外地，碳青霉烯产物可能不稳定。因此，需要提供一种制备碳青霉烯例如美罗培南的改进的方法。仍然需要提供一种克服现有技术局限的制备碳青霉烯的方法。
技术实现思路
在一方面中，本专利技术提供一种制备碳青霉烯的方法，所述方法包括在非均相催化剂存在下，用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤，其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。在另一方面中，本专利技术提供非均相催化剂在制备碳青霉烯中的用途，其包括在非均相催化剂存在下，用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯，其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。定义结构部分或取代基的连接点用“-”表示。例如，-OH通过氧原子连接。“烷基”指的是直链、支化或成环的饱和烃基。在某些实施方案中，烷基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中1-15个碳原子，在某些实施方案中1-8个碳原子。烷基可以是未取代的。可选地，烷基可以是取代的。除非另有规定，烷基可以在任何合适的碳原子处连接，并且如果取代时，可以在任何合适的原子处取代。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等。“芳基”或“Ar”指的是芳族碳环基团。芳基可以具有单环或多个稠环。在某些实施方案中，芳基可以具有5-20个碳原子，在某些实施方案中6-15个碳原子，在某些实施方案中6-12个碳原子。芳基可以是未取代的。可选地，芳基可以是取代的。除非另有规定，芳基可以在任何合适的碳原子处连接，并且如果取代时，可以在任何合适的原子处取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。“芳烷基”指的是式芳基-烷基-的任选取代的基团，其中芳基和烷基如上所定义。“取代的”指的是一个或多个(例如1、2、3、4或5)氢原子每个独立地被取代基取代的基团，该取代基可以相同或不同。取代基的例子包括但不限于-卤素、-C(卤素)3、-Ra、＝O、-O-Ra、-S-Ra、-NRaRb、-CN、-SCN、-NCS、-NO2、-C(O)-Ra、-COORa和-CONRaRb、例如-卤素、-C(卤素)3、-Ra、-O-Ra和-NO2。Ra和Rb独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基。Ra和Rb可以是未取代的或进一步取代的，如本文中所定义的。具体实施方式碳青霉烯是一类β-内酰胺抗生素，其典型地具有广谱抗菌活性。碳青霉烯可以用下面的通用结构式表示：R1可以是-H或-Me。R2是官能化侧链，其包含含硫结构部分。碳青霉烯的例子包括沙纳霉素、亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南等。本专利技术人已经发现，如果使用包含至少两种铂族金属(PGM)的非均相催化剂代替含有单一PGM的非均相催化剂，则改进了碳青霉烯的合成。因此，如上所述，本专利技术提供一种制备碳青霉烯的方法，所述方法包括在非均相催化剂存在下，用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成未受保护的碳青霉烯的步骤，其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。受保护的碳青霉烯包含保护性基团，其在合成的早期阶段引入，并且其可在氢解反应中除去。氢解是一种化学反应，由此当在非均相催化剂存在下用氢气处理时，C-N单键和/或C-O单键裂解(即经历“溶解”)。受保护的碳青霉烯可以包含选自未取代的苄基、取代的苄基、未取代的羧苄基、取代的羧苄基及其组合中的一种或多种保护性基团。作为本领域中已知的，苄基是一种用于有机合成中保护例如羧酸的保护性基团。苄基具有通式结构-CH2-苯基，其中苯基可以是未取代的或取代的。所以，苄基化反应是将苄基引入分子中(即分子已经苄基化)的化学反应。分子可以通过本领域已知的方法来苄基化。相反，脱苄基反应是将苄基从分子中除去(即分子已经脱苄基)的化学反应。受保护的碳青霉烯可以包含一个或多个苄基，不过典型地不多于2个。所以，在一个实施方案中，碳青霉烯包含1个苄基。在其他实施方案中，碳青霉烯包含2个苄基。羧苄基是一种用于有机合成中保护例如胺的保护性基团。羧苄基具有通式结构-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以是未取代的或取代的。所以，羧苄基化反应是将羧苄基引入分子中(即分子已经羧苄基化)的化学反应。分子可以通过本领域已知的方法来羧苄基化。相反，脱羧苄基反应是将羧苄基从分子中除去(即分子已经脱羧苄基)的化学反应。受保护的碳青霉烯可以包含一个或多个羧苄基，不过典型地不多于2个。所以，在一个实施方案中，受保护的碳青霉烯包含1个羧苄基。在其他实施方案中，受保护的碳青霉烯包含2个羧苄基。在某些实施方案中，受保护的碳青霉烯可以包含苄基和羧苄基。受保护的碳青霉烯经处理来形成碳青霉烯，其中受保护的碳青霉烯和碳青霉烯产物选自：受保护的碳青霉烯碳青霉烯受保护的美罗培南美罗培南受保护的亚胺培南亚胺培南受保护的厄他培南厄他培南受保护的沙纳霉素沙纳霉素受保护的帕尼培南帕尼培南受保护的多利培南多利培南上面所列的每个受保护的碳青霉烯可以包含苄基和羧苄基。在一个优选的实施方案中，当受保护的碳青霉烯是受保护的美罗培南时，受保护的美罗培南可以包含苄基和羧苄基。合适的苄基的例子包括但不限于-CH2C6H5和-CH2-C6H4-NO2，其中-NO2基团可以是邻位-、间位-或对位-，优选对位-。在一个实施方案中，苄基是-CH2C6H5。在另一实施方案中，苄基是-CH2C6H4-NO2。合适的羧苄基的例子包括但不限于：在一个实施方案中，羧苄基是在另一实施方案中，羧苄基是在一个实施方案中，受保护的碳青霉烯是受保护的美罗培南，其中受保护的美罗培南包含-CH2C6H4-NO2和基团。在一个优选的实施方案中，受保护的美罗培南是式1的化合物。受保护的碳青霉烯可以包含水。可选地，受保护的碳青霉烯可以是基本上干燥的，即可以基本上不含水。无论受保护的碳青霉烯是否包含水，所用的受保护的碳青霉烯的量等基于受保护的碳青霉烯的％干重来计算。受保护的碳青霉烯溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中来形成溶液。溶剂可以选自水、质子溶剂、非质子溶剂或其混合物。当使用水时，在计算水的总用量时，可以考虑存在于催化剂和/或受保护的碳青霉烯(其二者可以湿用)中的水的量。当使用溶剂混合物时，通常希望溶剂是基本上混溶的。极性溶剂包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、丙醇(正和异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇。非质子溶剂包括但不限于醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)，酯溶剂，例如乙酸乙酯或乙酸甲酯，氯化溶剂例如二氯甲烷，或者酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)。在一个实施方案中，可以使用包含水和THF的溶剂混合物。在其他实施方案中，溶剂可以是乙酸乙酯。在非均相催化剂存在下用氢气对受保护的碳青霉烯的溶液进行处理可以进一步包括碱。在某些实施方案中，可以使用包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备碳青霉烯的方法，所述方法包括在非均相催化剂存在下，用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤，其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.27 US 61/971,0411.制备碳青霉烯的方法，所述方法包括在非均相催化剂存在下，用氢气处理受保护的碳青霉烯的溶液来形成碳青霉烯的步骤，其中该非均相催化剂包含至少两种铂族金属。2.根据权利要求1所述的方法，其中该受保护的碳青霉烯和碳青霉烯选自：3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该受保护的碳青霉烯包含选自未取代的苄基、取代的苄基、未取代的羧苄基、取代的羧苄基及其组合中的一种或多种保护性基团。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该非均相催化剂包含固体载体上的至少两种铂族金属。5.根据权利要求4所述的方法，其中该固体载体选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中该固体载体选自活性炭、炭黑或石墨。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该铂族金属选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·库克森，R·J·麦克耐尔，D·V·萨托斯卡尔，
申请(专利权)人：庄信万丰股份有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB