一种碳青霉烯酯衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的碳青霉烯酯化合物、其立体异构体或其溶剂化物，其中R如说明书中所定义，本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种碳青霉烯酯衍生物1、
本专利技术属于医药
，具体涉及一种碳青霉烯酯衍生物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2、
技术介绍
多立培南(Doripenem,S-4661)是日本盐野义公司开发的碳青霉烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定、PBPSs亲和力强、对DHP-1稳定等优点。其化学名为(+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，结构式如下式化合物A所示。碳青霉烯类抗生素由于普遍在消化道内的吸收性差，大部分只能用于注射给药。目前上市的口服碳青霉烯类药物只有1997年由日本山之内制药公司的法罗培南钠和2009年由日本明治制果公司上市的替比培南酯。所以，继续进行口服碳青霉烯类抗生素的开发，对扩大临床应用具有非常大的价值。3、
技术实现思路
本专利技术对化合物A((4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸)的多种酯衍生物进行了研究，发现式(I)化合物口服给药，在胃肠道的吸收良好，并且在体内转化为活性物质化合物A，从而达到口服抗革兰氏阳性和阴性菌的目的。本专利技术的技术方案如下：通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐其中，R代表(1)未被取代或被1-3个R1取代的C1-6烷基，R1选自卤素、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、W取代的氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羧基、C1-6烷基羧氧基、C1-6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C3-8环烷基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基；(2)n代表0或1，R2代表氢、C1-6烷基，R3代表未被取代或被1-3个R4取代的C1-6烷基，R4如R1所定义。其优选的化合物为：R代表(1)未被取代或被1～3个R1取代的甲基或乙基，R1选自W取代的氨基、C1-6烷基氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基；(2)n代表0或1，R2代表氢、甲基或乙基，R3代表未被取代或被1-3个R4取代的C1-6烷基，R4选自W取代的氨基、C1-6烷基氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基氧基、芳基、取代的芳基。其更优选的化合物为：本专利技术所述的“卤素”包括氟、氯、溴、碘。本专利技术所述的C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、羟基、羟基C1-6烷基、W取代的氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羧基、C1-6烷基羧氧基、C1-6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C3-8环烷基、未被取代或被1-3个W取代的芳基或杂环基其中的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本专利技术所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本专利技术所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环(例如萘基)等。本专利技术所述的“杂环基”包括“3-8元单杂环”和“8-14元稠杂环”。“3-8元单杂环”包括：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。本专利技术所述的“8-14元稠杂环”包括：吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪、苯并[本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐其中，R代表(1)未被取代或被1～3个R1取代的C1‑6烷基，R1选自卤素、C1‑6烷基氧基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基胺基、二(C1‑6烷基)胺基、羟基、羟基C1‑6烷基、W取代的氨基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷基羧基、C1‑6烷基羧氧基、C1‑6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C3‑8环烷基、未被取代或被1‑3个W取代的芳基或杂环基，W选自氢、卤素、氧、硝基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷基氧基、芳基、取代的芳基；(2)n代表0或1，R2代表氢、C1‑6烷基，R3代表未被取代或被1‑3个R4取代的C1‑6烷基，R4如R1所定义。

【技术特征摘要】
1.具有如下所述结构化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐：2.一种药物组合物，包括权利要求1所述化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，其为口服制剂。3.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：毋立华，郑德强，王淑华，刘文涛，王长斌，张利剑，
申请(专利权)人：山东省生物医药科学院，
类型：发明
国别省市：山东;37