具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了具有抗菌活性的阳离子抗菌肽模拟物及其制备方法。本发明专利技术通过四步反应，简单、快速得到目标产物，主要结构如Ⅰ所示。体外抗菌活性实验证明，该系列大部分化合物对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均表现出良好的抑菌效果，部分化合物对对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）在内的“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性。体外红细胞毒性实验也显示该系列化合物具有较小的红细胞毒性，因此，该系列化合物有望作为新的抗菌候选药物。。

【技术实现步骤摘要】
具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，公开了具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物及其制备方法。
技术介绍
抗菌肽是广泛存在于自然界生物中的一类多肽物质，作为生物机体的第1道防线能够抵抗病原体的侵害，抗菌肽具有抗细菌、真菌、病毒，抑杀癌细胞等多种生物活性，且不易产生抗药性。随着越来越多的抗生素耐药微生物的出现，使得抗菌肽在医药行业和食品添加剂等领域有良好的应用前景，这些特性使抗菌肽最有希望代替传统抗生素。因此，合成具有较好抗菌活性又不容易产生耐药性的抗菌肽化合物迫在眉睫。抗菌肽区别于传统抗生素的独特作用机理，使其不易产生耐药性，是一类极具潜力的肽类抗生素。天然抗菌肽的抗菌活性很好，但是具有溶血性，为解决这个缺点，药物化学家合成了一系列的抗菌肽模拟物，这些模拟物的抗菌活性很好，对哺乳动物细胞溶血性较小。细菌耐药性不断增加，因此，合成在哺乳动物细胞中选择性的作用于细菌细胞的抗菌药十分重要。由于细菌的细胞膜带负电荷，将其作为抗菌药的靶标，设计合成出一系列阳离子抗菌肽模拟物，被证明具有较好的抗菌活性。其中，抗菌肽模拟物聚合涂料可以用来抗细菌和真菌，使细菌和真菌几乎完全失活。在使用的最普通的阳离子抗菌药中，具有季氨基团的阳离子聚合物在抗菌涂料方面有较好的应用前景。根据文献报道，查耳酮具有抗菌活性，其结构里的α，β-不饱和羰基与细菌内的亲核基团，如蛋白质中的巯基进行共轭加成而致使细菌死亡。Tomar等人合成了具有哌嗪和2,5-二氯噻吩核的两个系列的查尔酮类似物，它们对所有的受试菌株的MIC50值在2.22–100μg/mL范围内(参考文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2007,17,5321–5324)。Kromann等人合成了一系列侧链为胺基的查尔酮衍生物，其对MRSA的MIC为2μM(参考文献JournalofMedicinalChemistry2005,48,2667-2677)。这些查尔酮衍生物的抗菌活性引起作者的关注，数据显示这些化合物的抗菌活性几乎全部比对照组药性强。这也表明该类衍生物很可能成为新的抗菌药物替代品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列抗菌谱广、毒性小的新型查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，有利于新抗菌药物研发。另一目的在于提供其制备方法。为实现本专利技术目的，技术方案如下：该化合物具有如下结构通式I或II：R为C6-14烷基。优选C6-14正烷基。具体选如下化合物：(1)6a：R＝正己烷；(2)6b：R＝正庚烷；(3)6c：R＝正辛烷；(4)6d：R＝正壬烷；(5)6e：R＝正葵烷；(6)6f：R＝正十一烷；(7)6g：R＝正十二烷(8)6h：R＝正十四烷；X为卤素、硝基、甲氧基或羟基，在苯环上单取代或双取代。具体选如下化合物：(9)6i：X＝2-Br(10)6j：X＝3-Br(11)6k：X＝4-Br(12)6l：X＝3-NO2(13)6m：X＝4-NO2(14)6n：X＝3-OH(15)6o：X＝4-F(16)6p：X＝4-OCH3(17)6q：X＝4-Cl(18)6r：X＝3,4-Cl还涉及以下化合物：合成本专利技术阳离子抗菌肽模拟物(6a-6t)路线如下：(a)：NaOH/EtOH，RT.(b)：RNH2，NaBH(OAc)3in1，2-Dichloroethaneovernkight，RT.(c)：Boc-Lys(Boc)-OH，DIPEA，HBTUinDMF/CHCl3(5∶2)，RT，24h(d)：CH3COClinCH3OH，0℃-RT，24h具体通过如下步骤实现：(a)、溶剂中化合物1和化合物2在碱的催化作用下发生羟醛缩合反应得到化合物3；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠中的一种；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、异丙醇和水其中之一或其中任意两种或三种的混合物；(b)、溶剂中化合物3与C6-14烷基胺在还原剂的作用下，氮气保护室温下发生还原胺化反应得到化合物4；所用还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠，氰基硼氢化钠中的一种；所用溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或任意两种或三种的混合物；(c)、在混合溶剂中，化合物4与双Boc保护的赖氨酸在催化剂条件下发生反应生成化合物5；所用催化剂为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、甲烷磺酰氯(MSCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的一种或任意两种或三种的混合物；所用混合溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,2,-二氯甲烷的任意两种混合溶剂；(d)、溶剂中，化合物5在催化剂作用下脱去Boc保护基得到目标化合物，所用催化剂是乙酰氯、干燥氯化氢其气体中的一种，所用溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇的一种。本专利技术通过四步反应，简单、快速得到目标产物，所得新型阳离子抗菌肽模拟物对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌标准株ATCC29213和粪肠球菌ATCC29212以及革兰氏阴性的大肠埃希菌标准株ATCC25922和铜绿假单胞菌标准株ATCC27853均表现好的抑菌作用，大部分化合物的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)均能达到1～8μg/mL，并且大部分化合物同时对MRSA、VRE、以及产NDM-1型金属酶和KPC型丝氨酸酶的CRE表现出与敏感菌株同等甚至更好抑菌效果。大部分化合物对阳性菌的抑菌效果与阳性对照药物利奈唑胺相当或者更好；化合物6c～6f、6i～6j、6o～6r对金黄色葡萄球菌标准株ATCC29213表现出与阳性对照药万古霉素同等的抑菌效果(1～2μg/mL)，并且化合物6d、6e、6o对革兰氏阴性菌大肠杆菌(25922)表现出与阳性对照药多粘菌素同等的抑菌效果(2μg/mL)，化合物6c～6f、6i～6q、6s(4～8μg/mL)对铜绿假单胞菌表现出与阳性对照药美罗培南(8μg/mL)同等甚至更好的抑菌效果。体外红细胞毒性试验HC50结果表明该系列化合物呈现对红细胞较小的毒性。因此本专利技术提供的一系列抗菌谱广、低毒性的查尔酮阳离子模拟肽模拟物，有望作为新的抗菌候选药物进行深入的研究，并对解决目前全球面临耐药菌日益严重的问题有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术要求保护的范围。合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典BrukerDPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定。实施例1化合物6a的制备(1)双Boc保护L-赖氨酸的制备：取L-赖氨酸(5g，34.2mmol)和氢氧化钠(4.1g，102.61mmol)加入250mL单口瓶内，加入100mL水，冰水浴下搅拌，体系成浅棕黄色澄清；将二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(17.92g，82.09mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，然后滴加(1d/s)入反应体系本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：R为C6‑14烷基。

【技术特征摘要】
1.具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：R为C6-14烷基。2.如权利要求1所述的具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，R选C6-14正烷基。3.如权利要求2所述的具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：(1)6a：R＝正己烷；(2)6b：R＝正庚烷；(3)6c：R＝正辛烷；(4)6d：R＝正壬烷；(5)6e：R＝正癸烷；(6)6f：R＝正十一烷；(7)6g：R＝正十二烷；(8)6h：R＝正十四烷。4.具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：X为卤素、硝基、甲氧基或羟基，在苯环上单取代或双取代。5.如权利要求4所述的具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：(9)6i：X＝2-Br(10)6j：X＝3-Br(11)6k：X＝4-Br(12)6l：X＝3-NO2(13)6m：X＝4-NO2(14)6n：X＝3-OH(15)6o：X＝4-F(16)6p：X＝4-OCH3(17)6q：X＝4-Cl(18)6r：X＝3,4-Cl。6.具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，其特征在于，为如下化合物：(19)或(20)7.制备如权利要求1或4或6所述的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物的方法，其特征在于，通过如下方式实现：R为C6‐14烷基；Ar为X为卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恩，秦上尚，徐帅民，王铭铭，赵娣，白鹏燕，周萌萌，王平，王上，王亚娜，崔得运，化永刚，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41