一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法，以双保护母核化合物III为原料，与二苯氧基磷酰氯进行酰化反应，得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应，得到溶剂化物中间体VI；将中间体VI与苄基甲酰亚胺盐酸盐发生缩合反应，然后加入纯化水，静置分液，得到中间体VII的水溶液，直接进行催化氢化反应，反应完成后，搅拌析晶，得到亚胺培南一水合物晶体I。本发明专利技术选择了合适的起始物料，避免了磷酰化步骤不必要杂质的生成，整条工艺路线收率较高，操作简便，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亚胺培南一水合物晶体的制备方法。
技术介绍
亚胺培南(imipenem，I)是1985年美国Merck公司研制的第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素，被誉为20世纪80年代临床应用评价最高的抗生素品种之一。临床表明，其在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，需与酶抑制剂西司他丁钠合用对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。亚胺培南-西司他丁钠由于其可杀灭绝大多数革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌，对铜绿假单孢菌、金葡菌和肠球菌和脆弱拟杆菌等具有杀灭作用，在临床上与盐酸万古霉素一起素有“抗生素的最后一道防线”之美誉。亚胺培南由于其优良的抗菌性能而备受关注，其合成路线报道较多，主要有以下几条路线：路线1：US4374772公开了通过硫霉素(II)与苄基甲酰亚胺盐酸盐反应得到亚胺培南的方法，该路线看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对pH的控制要求很严格，操作繁琐，收率较低，不利于大规模的工业生产。路线2：Sletzinger等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN20061011本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机碱A环境下，双保护母核化合物III在溶剂B中和二苯氧基磷酰氯进行酰化反应，得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应，反应完成后，搅拌析晶，抽滤，得到溶剂化物中间体VI；(2)在有机碱C环境下，将中间体VI在溶剂D中与苄基甲酰亚胺盐酸盐发生缩合反应，反应完成后，加入纯化水，静置分液，得到中间体VII的水溶液，转移到氢化釜、加入缓冲液、催化剂后，直接进行催化氢化反应，反应完成后，加入溶剂E，搅拌析晶，得到亚胺培南一水合物晶体I；反应路线如下：。

【技术特征摘要】
1.一种制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机碱A环境下，双保护母核化合物III在溶剂B中和二苯氧基磷酰氯进行酰化反应，得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应，反应完成后，搅拌析晶，抽滤，得到溶剂化物中间体VI；(2)在有机碱C环境下，将中间体VI在溶剂D中与苄基甲酰亚胺盐酸盐发生缩合反应，反应完成后，加入纯化水，静置分液，得到中间体VII的水溶液，转移到氢化釜、加入缓冲液、催化剂后，直接进行催化氢化反应，反应完成后，加入溶剂E，搅拌析晶，得到亚胺培南一水合物晶体I；反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，步骤(1)有机碱A选自N、N-二异丙基乙基胺，二异丙基胺，三乙胺，吡啶，2、6-二甲基吡啶，N，N-二甲氨基吡啶中的一种或几种；溶剂B选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代烷烃类、腈类、醇类中的一种或几种；反应温度为-70～-10℃；溶剂B与III的体积/重量比为6～20ml/g；有机碱A与I II的摩尔比为1～4：1；二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1～2：1；半胱胺酸盐酸盐与III的摩尔比为1～3：1。3.根据权利要求1所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，步骤(1)有机碱A为N、N-二异丙基乙基胺；溶剂B为N-甲基吡咯烷酮与甲醇的混合溶剂；反应温度为-45～-30℃；溶剂B与III的体积/重量比为12～15ml/g；有机碱A与III的摩尔比为2～2.5：1；二 苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1.2～1.5：1；半胱胺酸盐酸盐与III的摩尔比为1.3～1.5：1。4.根据权利要求1所述的制备亚胺培南一水合物晶体的方法，其特征在于，步骤(2)中溶剂D为二氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张则平，白文钦，肖友亮，张永波，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37