新型多尼培南晶体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新型多尼培南晶体、其溶剂化物和其制备方法。更具体地，新型晶体为多尼培南无水晶体，本发明专利技术涉及一种为了制备该新型多尼培南无水晶体而采用各种溶剂制备该多尼培南无水晶体的方法和多尼培南的溶剂化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型多尼培南晶体、其溶剂化物和其制备方法，更具体地，涉及一种无水物形式的新型多尼培南晶体、多尼培南的溶剂化物以及使用各种溶剂制备多尼培南晶体的方法。
技术介绍
用于治疗感染疾病的抗生素的世界范围的使用在过去40年中急剧增加。1954年，仅在美国就生产了二百万磅的抗生素，目前该生产量为超过五千万磅，由此可以估算出抗生素使用的增加程度。此外，根据疾病控制和预防中心（CDC），人们每年要消费2.35亿剂抗生素。多尼培南是一种具有抗多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌活性的碳青霉烯类抗生素，它的化学名称是((4R,6S)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((3S,5S)-5-((氨磺酰基氨基)-甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，并如以下化学式1所示。[化学式1]虽然已知多尼培南采取I型至V型水合物晶型，但目前市售可得的IV型多尼培南水合物晶体溶解度低，因此必须在使用前将其悬浮液稀释，这是不被期望的。另外，在制备多尼培南的过程中，进行重结晶工艺以提高多尼培南的质量。对此过程，使用水作为溶剂来溶解多尼培南。由于考虑到产率，使用少量的水，并且可以通过对pH进行调节或升高温度来完全溶解多尼培南，但是由于多尼培南的纯度可能降低，因此这么做也是有问题的。同时，韩国专利No.10-0472848公开了制备III型和IV型多尼培南水合物的方法，并且韩国专利No.10-0314558公开了I型和II型多尼培南水合物，其中提到需要增加其稳定性，但是依然出现了关于提高多尼培南溶解性或简化其制备方法的问题。因此，需要提供通过制备简单且具有高溶解性和稳定性的多尼培南。
技术实现思路
技术问题为了解决上述问题，本专利技术的提出是考虑到相关领域中遇到的上述问题，并且本专利技术旨在首次提供一种新型多尼培南无水物，其以无水晶体的形式来增加溶解性和稳定性，来代替常规的多尼培南水合物。此外，本专利技术旨在首次提供制备新型多尼培南无水晶体的方法，其能够在短时间内在室温下制备出新型多尼培南无水晶体。此外，本专利技术旨在提供多尼培南的溶剂化物。技术方案为了实现上述目标，本专利技术提供了多尼培南无水晶体。此外，本专利技术提供了制备多尼培南无水晶体的方法，其包括：（1）将多尼培南溶解在乙二醇或二甲基亚砜中；（2）将步骤（1）中获得的溶液加入至甲醇与水的混合物或乙醇与水的混合物中以产生沉淀物，水以基于混合物中甲醇或乙醇的总体积的小于15%并大于0%的体积加入；和（3）过滤和干燥步骤（2）中的沉淀物。此外，本专利技术提供了一种制备多尼培南无水晶体的方法，其包括：（1）将III型多尼培南水合物或IV型多尼培南水合物加入到选自由甲醇、乙醇、甲醇与水的混合物和乙醇与水的混合物组成的组的任一种中以产生沉淀物，水以基于甲醇与水的混合物或乙醇与水的混合物的总体积的小于15%并大于0%的体积加入；和（2）过滤和干燥步骤（1）中的沉淀物。此外，本专利技术提供了一种制备多尼培南无水晶体的方法，其包括：（1）将无定形多尼培南加入到甲醇或乙醇中以产生沉淀物；和（2）过滤和干燥步骤（1）中的沉淀物。此外，本专利技术提供了一种制备多尼培南无水晶体的方法，其包括：（1）将多尼培南溶解在选自由N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺（DMAC）组成的组的任一种中；（2）将步骤（1）中得到的溶液加入到水与有机溶剂的混合物中以产生沉淀物；和（3）过滤和干燥步骤（2）中的沉淀物。此外，本专利技术提供了一种多尼培南的溶剂化物，其特征在于，所用的溶剂是乙二醇或二甲基亚砜。有益效果根据本专利技术，制备新型多尼培南无水晶体的方法能够使得在短时间内在室温下制备多尼培南无水晶体，而不需要高温过滤或pH的剧烈变化。此外，在本专利技术中首次提供的新型多尼培南无水晶体具有高溶解度。因此，当在体内施用多尼培南时，本专利技术的多尼培南无水晶体可以被完全溶解，因此与将多尼培南水合物晶体稀释并以悬浮液形式施用的常规方法不同，本专利技术的多尼培南无水晶体的固定剂量给药是可能的。此外，根据本专利技术，新型多尼培南无水晶体可表现出高的稳定性。附图说明图1是显示根据本专利技术实施例1的多尼培南的二甲基亚砜溶剂化物的X射线衍射（XRD）的结果的图；图2是显示根据本专利技术实施例3的VI型多尼培南无水晶体的XRD的结果的图；图3是显示根据本专利技术实施例3的VI型多尼培南无水晶体和对比例9的IV型多尼培南的XRD的结果的图；图4是显示对比例6至10的I型多尼培南至V型多尼培南的XRD的结果的图；图5是显示根据本专利技术实施例3的VI型多尼培南无水晶体的差示扫描量热法（DSC）的结果的图；图6是显示根据本专利技术实施例3的VI型多尼培南无水晶体和对比例9的IV型多尼培南的DSC结果的图；图7是显示根据本专利技术实施例3的VI型多尼培南无水晶体的热重分析（TGA）的结果的图；图8是显示对比例9的IV型多尼培南的TGA的结果的图；图9是显示根据本专利技术实施例3的VI型多尼培南无水晶体和对比例9的IV型多尼培南的溶解性的照片；图10是显示根据本专利技术实施例7的VII型多尼培南无水晶体的XRD的结果的图；和图11是显示根据本专利技术的实施例7的VII型多尼培南无水晶体的DSC的结果的图。具体实施方式专利技术方式在下文中，将对本专利技术进行详细描述。本专利技术涉及VI型多尼培南无水晶体和VII型多尼培南无水晶体。本专利技术人合成了一种与常规晶型相比溶解性显著增加的新型多尼培南无水晶体，最终形成了本专利技术。VI型的多尼培南无水晶体是一种新型晶体，其在粉末XRD模式下具有在11.00±0.2、12.55±0.2、15.05±0.2、16.18±0.2、17.81±0.2、18.83±0.2、19.35±0.2、21.56±0.2、25.02±0.2和30.35±0.2°的衍射角（2θ）处的主峰，并且具有图2的XRD值。此外，VII型多尼培南无水晶体是一种新型晶体，其在粉末XRD模式下具有在9.7±0.2、12.7±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、24.3±0.2、27.5±0.2、30.5±0.2、31.1±0.2和36.8±0.2°的衍射角（2θ）处的主峰，并以图10的XRD值为特征。此外，VI型多尼培南无水晶体在DSC图中具有在200至220℃处的峰值，并且以图5的DSC值为特征。此外，VII型多尼培南无水晶体在DSC图中具有在200至220℃处的峰值，并且以图11的DSC值为特征。此外，VI型多尼培南无水晶体具有小于2%的含水量，并且以在20至25℃下的55至65mg/mL的溶解度为特征。此外，VII型多尼培南无水晶体具有小于2%的含水量，并且以在20至25℃下的30至35mg/mL的溶解度为特征。多尼培南无水晶体的含水量优选地在0.5至1%的范围内。本专利技术涉及制备VI型多尼培南无水晶体的方法和制备VII型多尼培南无水晶体的方法，其能够在室温下制备多尼培南无水晶体、促进多尼培南无水晶体的制备，并且由于使用了多种溶剂，使得在短时间内能够制备出多尼培南无水晶体。可用溶剂的种类根据多尼培南无水晶体的原料而变化，据此在本专利技术中设计了其制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多尼培南无水晶体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.28 KR 10-2014-00506981.一种多尼培南无水晶体。2.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于，在X射线衍射(XRD)图中，在11.00±0.2、12.55±0.2、15.05±0.2、16.18±0.2、17.81±0.2、18.83±0.2、19.35±0.2、21.56±0.2、25.02±0.2和30.35±0.2°的峰值。3.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于如图2的XRD值。4.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于，在XRD图中，在9.7±0.2、12.7±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、24.3±0.2、27.5±0.2、30.5±0.2、31.1±0.2和36.8±0.2°的峰值。5.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于如图10的XRD值。6.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于，在差示扫描量热法(DSC)图中在200至240℃的峰值。7.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于如图5的DSC值。8.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于如图11的DSC值。9.根据权利要求1所述的多尼培南无水晶体，其特征在于，所述多尼培南无水晶体具有小于2％的含水量。10.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：片道圭，吴景珍，李尚妸，郑址贤，
申请(专利权)人：JW制药公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR