【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐的新晶型，包含1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐的新晶型的药物组合物，并涉及该新晶型用于治疗疾病，如特应性皮炎(ad)、瘙痒(itch)、瘙痒症(pruritus)和各种形式的荨麻疹，例如慢性特发性荨麻疹亚型，如胆碱能性荨麻疹的用途。本文中还提供了制备本专利技术的晶型的方法。
技术介绍
1、除了其他化合物以外，美国专利第9586959号涉及化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺及其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物。该专利公开了化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺的许多盐的制备。
2、1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺显示强的组胺4受体抑制作用，且显示了针对炎性细胞，如肥大细胞及嗜酸性粒细胞的组胺诱导的浸润的抑制作用。该化合物因此具有强的抗炎及抗瘙痒作用，并且因此可用于治疗一系列疾病，如美国专利第9586959号中所公开的那些，包括ad。
3、化合物的不同结晶固体形式可以具有不同的物理性质，例如化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、溶解性/溶解度、溶解速率、形态和
4、此外，化学实体可以以若干不同结晶固体形式存在，这些包括共享相同总和式(sum formula)的不同多晶型形式(例如无水物)和不共享相同总和式的相同化学实体的不同溶剂合物(例如半水合物、一水合物和二水合物)。这样的结晶固体形式具有不同的晶体结构且物理性质不同。不同结晶固体形式彼此之间的区别可以在于例如熔点、xrpd图案、波谱特性(例如ft-ir、拉曼和ss-nmr)以及其他物理和化学性质。化学实体还可以以无定形形式存在。
5、因此，所选择的实际晶体形式在活性药学成分的研发和制造中起重要作用。如果需要单晶形式，则重要的是，结晶过程稳健且可靠地产生多晶型纯形式的期望的晶型，且该晶型在相关制造过程期间和/或在储存期间不改变(例如，互变成不同的晶型)。
6、根据本专利技术的新晶型是半琥珀酸盐，即，晶格中对于每一分子琥珀酸存在两分子1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷的盐形式。
7、已鉴别出1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷的许多不同的盐。一些盐以无水合物、一水合物和二水合物形式出现，各自具有若干多晶型形式，该多晶型形式在干燥时相互转化或在相对低的温度时失水，因此它们不适合作为药物进行开发。
8、现已鉴别了1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐一水合物的一种晶型(在下文称为f型)。
9、f型是通道水合物，通常通道水合物/溶剂合物不是很稳定，因为溶剂分子可以容易地进出通道并导致晶格坍缩。在f型的情况下，水分子被置于与琥珀酸盐分子相同的分子平面中，琥珀酸盐分子使水合物稳定化，并使f型特别适用于固体药物产品中，如片剂中。此外，f型可以在适度的干燥条件下进行干燥，如在真空烘箱中于60℃干燥(参见图8)，而没有晶格塌陷。还发现f型适合于大规模干燥。
10、此外，f型的不同批次的晶体习性和粒度分布相当相似，并且粒度分布数据在药品加工性方面是有希望的。
11、实验已证明，f型耐受微粉化而不经历无定形化。
12、此外，f型是将会允许更高药物负载量的半琥珀酸盐。这在高剂量的情况可以是非常有益的，并且为了患者的最佳依从性，保持片剂尽可能小。
技术实现思路
1、本专利技术涉及结晶的1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐一水合物，其特征在于一个或多个在约2θ＝8.6、11.9和/或15.8(±0.2度)处的大约(°2θ)的xrpd反射。
2、本专利技术还涉及药物组合物，其包含上文提及的晶体形式和药学上可接受的载体。
3、在一个实施方案中，本专利技术涉及如上文描述的化合物或药物组合物，它们用于治疗选自特应性皮炎、瘙痒、瘙痒症和各种形式的荨麻疹，包括慢性特发性荨麻疹亚型的疾病。
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1.结晶的1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐一水合物，其特征在于一个或多个在约2θ＝8.6、11.9和/或15.8(±0.2度)处的大约(°2θ)的XRPD反射。
2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、11.9、15.8和/或25.8(±0.2度)处的一个或多个XRPD反射。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3和/或21.7(±0.2度)处的一个或多个XRPD反射。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约8.6、11.9和15.8(±0.2度)处的一个或多个XRPD反射。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、11.9、15.8和25.8(±0.2度)处的一个或多个XRPD反射。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在
7.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物具有与图1中的XRPD图案基本相似的XRPD图案。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物具有根据图1中的XRPD图案的XRPD图案。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物的特征在于具有在180、60.0、50.3和/或34.2ppm±0.2ppm的一个或多个处的峰的固态13C CP/MAS NMR波谱。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物的特征在于具有在180、146.7、140.5、138.1、130.1、118.2、60.0、56.8、50.3和/或34.2ppm±0.2ppm的一个或多个处的峰的固态13CCP/MAS NMR波谱。
11.根据权利要求9或10所述的结晶化合物，其特征在于，其具有与图5中的13C CP/MASNMR波谱基本相似的13C CP/MAS NMR波谱。
12.根据权利要求9或10所述的结晶化合物，其特征在于，其具有根据图5中的13C CP/MAS NMR波谱的13C CP/MAS NMR波谱。
13.根据权利要求9-13中任一项所述的结晶化合物，其特征还在于在大约(°2θ)8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3和21.7(±0.2度)处的一个或多个XRPD反射。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物的特征在于具有如表1中所示的单晶X射线晶体学(SXRC)参数。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的结晶盐，其具有包括起始值在约138.4±2℃的吸热事件的DSC曲线。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的结晶化合物，其特征在于，1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺比琥珀酸的摩尔比在2:1.2至2:0.8范围内，并且优选为大约2:1。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的结晶化合物，其中，1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐比水的摩尔比在1:0.8至1:1.2范围内，并且优选为大约1:1。
18.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的结晶盐和药学上可接受的载体。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，其用于治疗选自特应性皮炎、瘙痒、瘙痒症和各种形式的荨麻疹的疾病。
20.根据权利要求19用于所述用途的化合物或药物组合物，其中荨麻疹的形式包括慢性特发性荨麻疹亚型。
21.根据权利要求20用于所述用途的化合物或药物组合物，其中慢性特发性荨麻疹亚型包括胆碱能性荨麻疹。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.结晶的1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-胺半琥珀酸盐一水合物，其特征在于一个或多个在约2θ＝8.6、11.9和/或15.8(±0.2度)处的大约(°2θ)的xrpd反射。
2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、11.9、15.8和/或25.8(±0.2度)处的一个或多个xrpd反射。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3和/或21.7(±0.2度)处的一个或多个xrpd反射。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约8.6、11.9和15.8(±0.2度)处的一个或多个xrpd反射。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、11.9、15.8和25.8(±0.2度)处的一个或多个xrpd反射。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于在大约(°2θ)8.6、9.9、11.9、13.3、15.8、16.1、17.3和21.7(±0.2度)处的一个或多个xrpd反射。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物具有与图1中的xrpd图案基本相似的xrpd图案。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物具有根据图1中的xrpd图案的xrpd图案。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物的特征在于具有在180、60.0、50.3和/或34.2ppm±0.2ppm的一个或多个处的峰的固态13c cp/mas nmr波谱。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶化合物，其中，所述结晶化合物的特征在于具有在180、146.7、140.5、138.1、130.1、118.2、60.0、56.8、50.3和/或34.2ppm±0.2...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·T·尼尔森，F·H·拉尔森，
申请(专利权)人：JW制药公司，
类型：发明
国别省市：
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