本发明专利技术涉及化学式Ⅰ的杂环衍生物化合物的新制备方法；用于所述制备方法的新中间体化合物；用于治疗或预防高尿酸血症、痛风疾病、肾炎、慢性肾功能衰竭、肾结石、尿毒症、尿路结石或尿酸相关疾病的组合物，所述组合物以超过2mg至10mg以下的施用剂量包含化学式Ⅰ的化合物，每天口服施用一次；以及新的化学式Ⅰ的化合物的盐酸盐1.5水合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环衍生物化合物的制备方法、包含所述化合物的组合物及所述化合物的水合物
本专利技术涉及下述化学式Ⅰ的杂环衍生物化合物的新制备方法；用于所述制备方法的新中间体化合物；用于治疗或预防高尿酸血症、痛风疾病、肾炎、慢性肾功能衰竭、肾结石、尿毒症、尿路结石或尿酸相关疾病的组合物，所述组合物以超过2mg至10mg以下的施用剂量包含化学式Ⅰ的化合物，每天口服施用一次；以及新的化学式Ⅰ的化合物的盐酸盐1.5水合物。
技术介绍
目前，高尿酸血症及痛风的治疗剂或预防剂使用苯溴马隆(Benzbromarone)，其是具有阻碍人尿酸盐阴离子转运体1(hURAT1)活性的作用的尿酸促排剂，此外还使用丙磺舒(Probenecid)及磺吡酮(Sulfinpyrazone)等药剂，但是对URAT1的活性不够充足。尤其，苯溴马隆在副作用的方面存在几个缺点。苯溴马隆对细胞色素P450(CYP450)蛋白质中的2C9蛋白质显示出强的抑制作用，因此具有引起药物-药物间相互作用的可能性，并且也有关于通过谷胱甘肽(GSH)加合物生成实验来生成反应性代谢产物(reactivemetabolite)的报道(参考文献[DermotF.McGinnityetal.，DrugMetabolismandDisposition，33，p1700-1707(2005)])。另外，与据报道具有肝毒性的药物苯碘达隆(benziodarone)、苯扎隆(benzarone)及胺碘酮(amiodarone)的药物结构相同，苯溴马隆也是具有苯并呋喃系骨架的药物，因此具有降低肝功能的副作用和诱发肝毒性而引起死亡的事例的问题。因此，打算服用该药物的患者在施用前必须要检查肝功能，而且治疗时建议在服用药物时也要在一定期间(6个月)内确认是否诱发肝毒性，因此在医学领域中需要改善上述问题的药物(参考文献[HautekeeteM.L.，etal.，Liver，15，p25-29(1995)]；文献[MakotoArai，etal.，JournalofGastroenterologyandHepatology17，p625-626(2002)]；文献[埼玉医科大学杂志，30，187-194(2003)]；文献[PriskaKaufmann，etal.，HEPATOLOGY，41，p925-935(2005)])。国际公开专利WO2009/145456(C&C新药研究所)公开了下述[化学式Ⅰ]的杂环衍生物化合物，作为所述化合物的具体实例公开了(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-甲酮(化合物4)。[化学式Ⅰ]国际公开专利WO2009/145456公开了所述杂环衍生物化合物相比常规的人尿酸盐阴离子转运体1(hURAT1)活性抑制剂显示强烈的对hURAT1的抑制活性，因此可有效用作尿酸重摄入(reuptake)抑制剂，尤其是选择性抑制剂，对细胞色素P450(CYP450)无药物-药物间相互作用，显示有机阴离子转运体之间的选择性，由于具有更高的溶解度及代谢稳定性而显示有效的药物代谢动力学，因此在治疗或预防下列疾病中显示优于现有的药物的效果：高尿酸血症、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎、痛风结节、痛风肾病、肾炎、慢性肾衰竭、肾结石、尿毒症、尿路结石及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，如高脂血症、缺血性心脏病、心肌梗塞、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、糖尿病、高血压等。上述文献中记载了将所述杂环衍生物化合物以3.75mg/kg、7.5mg/kg、15mg/kg口服施用于卷尾(Cebus)猴的实验。理论上将这些剂量换算成适用于人的剂量数值时约为15～60mg，在这种高剂量下副作用的危险性非常大。另外，就所述杂环衍生物化合物的盐酸盐而言，由于吸湿性，通过湿法制粒方法以口服施用制剂进行剂型化时存在局限性。另外，作为所述杂环衍生物化合物的合成方法，上述文献公开了如下的化学式Ⅰ的杂环衍生物化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)卤化下述化学式VII的化合物，以获得下述化学式X的化合物，然后使获得的化学式X的化合物与下述化学式IX的化合物进行反应，以获得下述化学式VIII的化合物，或使下述化学式VII的化合物与下述化学式IX的化合物进行光延(Mitsunobu)反应，以获得下述化学式VIII的化合物；(2)环化所获得的化学式VIII的化合物，以获得化学式IV的化合物；以及(3)进行所获得的化学式IV的化合物与化学式III的化合物的肽偶联反应。但是，在所述制备方法中作为中间体获得的所述[化学式IV]的噁嗪衍生物中，具有下述结构的3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪为液体且不稳定，因此在分解时生成具有致癌性或诱发突变可能性的杂质，需要额外对这些杂质进行提纯的过程，因此不适于大量生产。另外，所述制备方法中作为所述[化学式Ⅲ]的化合物的具有下述结构的3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯的起始物质3,5-二溴-4-甲氧基苯甲酸的价格昂贵，并且在[化学式Ⅲ]的化合物与[化学式IV]的噁嗪衍生物合成的过程中存在诱发基因突变的可能性，因此需要能够使其最小化的工艺。另外，美国公开专利US2007-0010670A1(日本烟草公司(JapanTabaccoInc.))公开了对高尿酸血症、痛风等的治疗有效的具有下述结构式的噁嗪衍生物化合物及其合成方法。
技术实现思路
要解决的技术问题为了解决如下问题和缺点，即在化学式Ⅰ的杂环衍生物化合物的现有的制备方法中作为中间体获得的噁嗪衍生物在分解时生成具有致癌性或诱发突变的可能性的杂质的问题，所述噁嗪衍生物与3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲酰氯合成时生成诱发基因突变的毒性中间体的问题，以及需要额外的提纯工艺以去除各个步骤的杂质，因此制备方法需要经过多个步骤而不适于大量生产的缺点，本专利技术的目的在于提供化学式Ⅰ的杂环衍生物化合物的新制备方法，其特征在于，使用所述噁嗪衍生物的稳定形态的新噁嗪衍生物氢溴酸盐(二氢溴酸盐，2HBr)和新苯甲酸中间体，所述新苯甲酸中间体不生成诱发毒性的物质并可进行原位(insitu)反应而减少制备步骤，因此适于大量生产。另外，本专利技术的目的在于提供用于所述制备方法的新中间体化合物。另外，本专利技术的目的在于提供用于治疗或预防高尿酸血症、痛风疾病、肾炎、慢性肾功能衰竭、肾结石、尿毒症、尿路结石或尿酸相关疾病的组合物，其以化学式Ⅰ的化合物的游离碱为基准，以超过2mg至10mg以下的施用剂量包含所述化学式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物作为有效成分，每天口服施用一次。另外，本专利技术的目的在于提供新的化学式Ⅰ的化合物的盐酸盐1.5水合物。技术方案本专利技术提供化学式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法，包括将下述化学式Ⅲ的化合物与下述化学式Ⅳ的化合物进行偶联反应的步骤。所述式中，R为氢或叔丁氧羰基(Boc)。本专利技术的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化学式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法，包括将化学式Ⅲ的化合物与化学式Ⅳ的化合物进行偶联反应的步骤，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170525 KR 10-2017-00649141.化学式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法，包括将化学式Ⅲ的化合物与化学式Ⅳ的化合物进行偶联反应的步骤，
所述式中，R为氢或叔丁氧羰基(Boc)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化学式Ⅲ的化合物是通过将化学式Ⅱ的化合物与二碳酸二叔丁酯及吡啶进行反应的步骤获得的，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化学式Ⅲ的化合物与化学式Ⅳ的化合物进行反应，获得化学式Ⅴ的化合物；
(2)在酸的存在下，将化学式Ⅴ的化合物与醇进行反应，获得化学式Ⅰ的化合物的盐；以及
(3)将化学式Ⅰ的化合物的盐第一次与碱进行反应，第二次与酸进行反应，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)及步骤(2)以原位反应进行。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，化学式Ⅲ的化合物是通过将化学式Ⅱ的化合物与二碳酸二叔丁酯及吡啶进行反应的步骤获得的，
所述步骤、步骤(1)及步骤(2)以原位反应进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化学式Ⅳ的化合物是通过将3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪与乙酸中的溴酸进行反应的步骤获得的。
7.化学式Ⅲ的化合物：
所述式中，R为氢或叔丁氧羰基(Boc)。
8.化学式Ⅳ的化合物：
...
【专利技术属性】
技术研发人员：片道圭，吴景珍，
申请(专利权)人：JW制药公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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