硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类硝基咪唑类化合物，具体公开了式(I)化合物，本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法及其在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物中的应用。

Nitroimidazoles and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途
专利技术公涉及一类硝基咪唑类化合物，具体涉及式(I)化合物，本专利技术还涉及上述化合物的制备方法及其在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物中的应用。
技术介绍
结核病(Tuberculosis，又称TB)为结核杆菌感染引起的疾病。据WHO估算，2017年全球的结核病潜伏感染人群约为17亿，潜伏感染率为23％。全球新发结核病患者约1000万，结核病发病率为133/10万，其中小于15岁的儿童患者和艾滋病病毒感染者分别占新发患者的10％和9％；30个结核病高负担国家的新发患者数占全球的87.2％；印度(27.4％)、中国(8.9％)、印度尼西亚(8.4％)和菲律宾(5.8％)四国的新发患者约占全球的50％。中国的估算结核病新发患者数为88.9万，估算结核病发病率为63/10万，在30个结核病高负担国家中估算结核病发病率排第28位。在2017年，结核病仍是全球前10位死因之一，全球估算结核病死亡数约为157万，死亡率为17/10万，结核病死因顺位由第9位变为第10位。中国的结核病死亡数为3.7万，结核病死亡率为2.6/10万，结核病死亡率排在30个高负担国家中的第29位。2013年11月21日，Delamanid在欧洲被批准用于耐多药结核杆菌的治疗。Delamanid在耐多药结核病治疗具有一定的疗效，但其在给药频率、治愈率上仍有进一步优放的空间。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，<br>R1选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个R取代；R分别独立地选自F、Cl、Br、OH、CN和NH2。本专利技术的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基或乙氧基任选被1、2或3个R取代。本专利技术的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。本专利技术的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：本专利技术还提供了上述式(I)化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤1：化合物(I-1)与化合物(I-2)在三乙胺碱性条件下，加热反应液至100℃，搅拌3～5小时，得化合物(I-3)；步骤2：化合物(I-3)和化合(I-4)溶于二氯甲烷中，在缩合剂二环己基碳二亚胺条件下反应，得式(I)化合物；其中，R1如上述所定义。本专利技术还提供了化合物在制备治疗结核病的药物中的应用。本专利技术还提供了含有式(I)化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。本专利技术的一些方案中，上述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病，其中，所述结核病包括肺结核、肺外结核。本专利技术还提供了以式(I)化合物为活性成分的药物组合物。本专利技术的一些方案中，上述药物组合物，其特征在于，该药物组合物制备成任何可药用的剂型，优选的剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。定义和一般术语本专利技术实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本专利技术有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有专利
所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本专利技术的实践中去。本专利技术绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本专利技术申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本专利技术申请所控制的范围。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基等。本专利技术使用的术语“烷基”烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)等等。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本专利技术所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本专利技术描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)等等。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。本专利技术所使用的“药学上可接受的盐”是指本专利技术的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属等。本专利技术也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
R1选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、OH、CN和NH2。


2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基或乙氧基任选被1、2或3个R取代。


3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。


4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：





5.权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其包括如下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丽丽，
申请(专利权)人：李丽丽，
类型：发明
国别省市：江西;36