一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物的制备方法，在一个反应容器中加入亚铜催化剂、三乙胺、2‑氨基吡啶、端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮和有机溶剂，反应混合物在室温下，反应2h~5h，反应结束后，将混合物进行柱层析分离，得到中间产物吡啶‑2‑基氨基化合物；再将中间产物、亚铜催化剂、碘、碘化钾、添加剂和有机溶剂加入反应容器内，反应混合物在60~120℃下，反应6~14小时，反应结束后，将混合物进行柱层析分离，得到产物3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物。本发明专利技术采用了“分步法”制备3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，提高了反应效率，后处理简单，具有较好的工业化应用前景。

A 3 hydroxy imidazo [1,2 pyridine derivatives a] preparation method

The invention discloses a 3 hydroxy imidazo [1,2 pyridine derivatives a] preparation method, adding cuprous catalyst, three triethylamine, 2 aminopyridine, terminal alkyne compounds, and organic solvents of toluene sulfonyl azide in a reaction vessel, the reaction mixture at room temperature. The reaction of 2h~5h. After the reaction, the mixture is separated by column chromatography to obtain an intermediate product of pyridine 2 amino compounds; then the intermediate product, cuprous catalyst, iodine, potassium iodide, additives and organic solvent into the reaction vessel, the reaction mixture at 60~120 DEG C, the reaction for 6~14 hours after the reaction, the mixture by column chromatography separation of products obtained 3 hydroxy imidazo [1,2 pyridine derivatives a]. The invention adopts the \3 step method\ preparation of hydroxyl imidazo [1,2 pyridine derivatives a], improve the reaction efficiency, postprocessing is simple, and has good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法
本专利技术属于有机化学领域，具体来说是一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法。
技术介绍
咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是一类具有广泛用途的含氮稠杂环化合，现在以咪唑并[1,2-a]吡啶为结构基础的衍生物已经广泛应用在化学、药学和工业等众多领域。咪唑并[1,2-a]吡啶在药物化学和材料科学领域应用十分广泛，是一些重要药物的主要组成部分，如佐利米定、哩毗坦等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的结构。咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物也具有较好的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、镇静催眠以及抗溃疡等。目前,合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法主要是通过2-氨基吡啶与α-卤代苯乙酮进行的环化缩合反应制备而来的，现有合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法都存在一些缺点，如反应时间长、反应条件苛刻、产率较低、催化剂昂贵等不足，这些缺点都在一定程度上限制了通过工业来合成咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物，因此，新型合成咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物成为现在科研工作者的研究热点。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，所述的这种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法要解决现有技术中的制备3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法成本高、产率低的技术问题。本专利技术提供了一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)称取亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶、第一添加剂、无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮，所述的第一添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或者碳酸铯中的任意一种，所述的带取代基的端炔为3-甲氧基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、2-氯苯乙炔、2-甲氧基苯乙炔、3-氯苯乙炔、4-乙基苯乙炔、4-氨基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、1-己炔或者1-辛炔中的任意一种；所述的带取代基的2-氨基吡啶为2-氨基吡啶、2-氨基-5-氯吡啶或者2-氨基-5-甲基吡啶中的任意一种；所述的对甲苯磺酰叠氮、无取代基或带取代基的端炔、无取代基或带取代基的2-氨基吡啶的摩尔比为1~1.2：1~1.2：1~1.2，所述的亚铜催化剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物摩尔数的5%~10%，所述的第一添加剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物的摩尔数的1-2倍；2)在一个反应容器中加入亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶，氮气置换后加入第一有机溶剂，最后将无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮加入，氮气下加入添加剂，加入完毕后在室温下，反应2h~5h，反应进程用薄层色谱进行跟踪；3)反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到中间产物吡啶-2-基氨基化合物；4)称取亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和第二添加剂，所述的第二添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者叔丁醇锂中的任意一种，所述的亚铜催化剂的摩尔数为中间产物摩尔数的5%~10%，所述的碘的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.2倍，所述的碘化钾的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍，所述的添加剂的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍；5)在一个反应容器中加入亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和添加剂，氮气置换后加入第二有机溶剂，完毕后60~120℃下，反应6~14小时；6)反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到产物3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。进一步的，所述的铜盐催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu2O。进一步的，所述的第一有机溶剂为四氢呋喃。进一步的，步骤2）中，所述的第一有机溶剂和端炔化合物的物料比为1mmol：5~20ml。进一步的，在步骤3）中，用石油醚/乙酸乙酯进行洗涤，洗涤2~4次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，得到吡啶-2-基氨基化合物。进一步的，所述的第二有机溶剂为二氯甲烷。进一步的，步骤5）中，所述的第二有机溶剂和中间产物吡啶-2-基氨基化合物的物料比为0.2mmol：1~5ml。进一步的，在步骤6）中，用石油醚/乙酸乙酯进行洗涤，洗涤2~4次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，得到最终产物3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本专利技术的反应方程式如下描述：本专利技术公开了一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的方法，采用端炔、2-氨基吡啶和对甲苯磺酰叠氮（TsN3）分步反应法，得到带有不同有取代基的吡啶-2-基氨基化合物。进一步反应在金属亚铜、碘、碘化钾和叔丁醇钾的作用下，采用氮气保护措施，二氯甲烷溶剂中加热得到产物。本专利技术的取代基：R1主要有甲基、乙基、氟、氯、溴、碘等供电子基和吸电子基；R2主要是甲基、乙基、氯、溴等供电子基和吸电子基。本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。本专利技术采用了“分步法”制备3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，提高了反应效率，提升了产物收率，且后处理简单，具有较好的工业化应用前景。附图说明图1为N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺单晶谱图。图2为4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺的核磁共振氢谱。图3为4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺的核磁共振碳谱。图4为N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺的核磁共振氢谱。图5为N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺的核磁共振碳谱。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进一步阐述，但并不限制本专利技术。实施例1在25ml的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、苯乙炔110μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1,10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺，产率为72%。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(s,2H),7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.40–7.29(m,6H),6.99(s,1H),4.47(s,2H),2.42(s,3H);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ163.53,150.13,147.80,142.83,139.93,138.30,132.86,129.83,129.49,129.39,128.22,126.51,120.78,115.50,40.46,21.49.在10ml的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）称取亚铜催化剂、无取代基或带取代基2‑氨基吡啶、第一添加剂、无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮，所述的第一添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、碳酸钾或者碳酸铯中的任意一种，所述的带取代基的端炔为3‑甲氧基苯乙炔、3‑甲基苯乙炔、4‑甲基苯乙炔、2‑氯苯乙炔、2‑甲氧基苯乙炔、3‑氯苯乙炔、4‑乙基苯乙炔、4‑氨基苯乙炔、2‑甲基苯乙炔、4‑氟苯乙炔、4‑氯苯乙炔、1‑己炔或者1‑辛炔中的任意一种；所述的带取代基的2‑氨基吡啶为2‑氨基吡啶、2‑氨基‑5‑氯吡啶或者2‑氨基‑5‑甲基吡啶 中的任意一种；所述的对甲苯磺酰叠氮、无取代基或带取代基的端炔、无取代基或带取代基的2‑氨基吡啶的摩尔比为1~1.2：1~1.2：1~1.2，所述的亚铜催化剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物摩尔数的5% ~ 10%，所述的第一添加剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物的摩尔数的1‑2倍；2）在一个反应容器中加入亚铜催化剂、无取代基或带取代基2‑氨基吡啶，氮气置换后加入第一有机溶剂，最后将无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮加入，氮气下加入添加剂，加入完毕后在室温下，反应2h ~ 5h，反应进程用薄层色谱进行跟踪；3）反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到中间产物吡啶‑2‑基氨基化合物；4）称取亚铜催化剂、中间产物吡啶‑2‑基氨基化合物、碘、碘化钾和第二添加剂，所述的第二添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者叔丁醇锂中的任意一种，所述的亚铜催化剂的摩尔数为中间产物摩尔数的5% ~ 10%，所述的碘的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.2倍，所述的碘化钾的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍，所述的添加剂的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍；5）在一个反应容器中加入亚铜催化剂、中间产物吡啶‑2‑基氨基化合物、碘、碘化钾和添加剂，氮气置换后加入第二有机溶剂，完毕后60~120℃下，反应6~14小时；6）反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到产物3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物。...

【技术特征摘要】
1.一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）称取亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶、第一添加剂、无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮，所述的第一添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或者碳酸铯中的任意一种，所述的带取代基的端炔为3-甲氧基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、2-氯苯乙炔、2-甲氧基苯乙炔、3-氯苯乙炔、4-乙基苯乙炔、4-氨基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、1-己炔或者1-辛炔中的任意一种；所述的带取代基的2-氨基吡啶为2-氨基吡啶、2-氨基-5-氯吡啶或者2-氨基-5-甲基吡啶中的任意一种；所述的对甲苯磺酰叠氮、无取代基或带取代基的端炔、无取代基或带取代基的2-氨基吡啶的摩尔比为1~1.2：1~1.2：1~1.2，所述的亚铜催化剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物摩尔数的5%~10%，所述的第一添加剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物的摩尔数的1-2倍；2）在一个反应容器中加入亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶，氮气置换后加入第一有机溶剂，最后将无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮加入，氮气下加入添加剂，加入完毕后在室温下，反应2h~5h，反应进程用薄层色谱进行跟踪；3）反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到中间产物吡啶-2-基氨基化合物；4）称取亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和第二添加剂，所述的第二添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者叔丁醇锂中的任意一种，所述的亚铜催化剂的摩尔数为中间产物摩尔数的5%~10%，所述的碘的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.2倍，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：易封萍，张松幸，孙启辉，易维银，张丽荣，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31