一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：在不对称手性催化剂(R)-La-BINOL存在下，化合物(III)中加入三苯基膦，过氧叔丁醇进行催化反应本发明专利技术可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
卡非佐米(Carfilzomib)，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是由Proteolix开发的一类蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤。于2012年7月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)患者，其化学结构如下所示：式(I)所示化合物为合成卡非佐米的中间体，化学名称为[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，式(I)所示化合物经过偶联反应即制得卡非佐米。作为关键中间体，式(I)所示化合物合成最早见报道于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，合成路线如下：该路线中以76％的产率得到式(I)和式(II)的混合物，化合物(I)：化合物(II)的重量比为1.7:1，该反应不易控制，选择性较差，且化合物(I)、化合物(II)的结晶性能较差，二者不易分离。基于卡非佐米的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便，成本较低，收率较高，可控性强的适合工业化生产化合物(I)的方法势在必行。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种成本低，收率好，可控性强的适合工业化生产卡非佐米的中间体的新方法。本专利技术涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(式I所示化合物)制备方法，包括如下步骤：在不对称手性催化剂(R)-La-BINOL存在下，化合物(III)中加入三苯基膦，过氧叔丁醇进行催化反应所述的(R)-La-BINOL是具有以下结构的化合物：进一步的，催化反应过程还包括溶剂相，其用量是本领域技术人员熟知的用量，例如是反应物的5-10倍，其中溶剂相可选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、石油醚、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选甲苯。优选的，(R)-La-BINOL的用量为化合物(III)的1-10mol％，最优选2mol％。优选的，三苯基膦的用量不少于化合物(III)的20mol％，最优选20mol％。优选的，过氧叔丁醇的用量为化合物(III)的2-5倍，更优选2-3倍，最优选3倍。本专利中所述mol％是指相对于起始原料化合物(III)的摩尔百分比。所述的反应温度为0-50℃，优选室温条件反应，室温条件下反应，反应完全所需的时间最短。本专利技术可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业化生产。本专利技术的专利技术人还发现，当溶剂为甲苯，(R)-La-BINOL的用量为化合物(III)的2mol％,三苯基膦的用量为化合物(III)的20mol％，过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的3倍时，有效解决了
技术介绍
中现有技术存在的弊端，反应收率达到85％，而ee值达到93％，而加大(R)-La-BINOL、三苯基膦或者过氧叔丁醇的用量，收率和ee值并无增长。本专利技术涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，采用不对称手性催化剂、三苯基膦、过氧叔丁醇催化反应，最终得到的产品的ee值达93％，收率达85％。本方法操作简单，成本低，产物纯度高，收率高，适用于工业生产制备。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术，应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。实施例1向1L的反应瓶中加入化合物III(102g,0.4mol),不对称手性催化剂(R)-La-BINOL(3.24g,2mol％)，三苯基膦(14.8g,20mol％)，500mL甲苯，室温搅拌。然后，缓慢的滴加过氧叔丁醇(108g,1.2mol).反应0.5h后，TLC监控，反应完全后，过滤反应液，收集滤液。滤液用300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，减压旋转蒸发四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯400mL进行萃取处理，有机相依次用100mL水洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得92g淡黄色油状物，即为化合物I，收率85.0％，ee值为93％。化合物I1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.99(d,J＝5.2Hz,1H),1.75–1.58(m,1H),1.41(s,3H),1.36(s,9H),1.31–1.24(m,2H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H).实施例2反应溶剂由甲苯变更为四氢呋喃，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率84.1％，ee值为91％。实施例3反应溶剂由甲苯变更为二氯甲烷，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率80.0％，ee值为85％。实施例4反应溶剂由甲苯变更为石油醚，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率82.3％，ee值为90％。实施例5反应溶剂由甲苯变更为异丙醇，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率80.6％，ee值为86％。实施例6反应溶剂由甲苯变更为乙酸乙酯，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率82.5％，ee值为79％。实施例7反应溶剂由甲苯变更为丙酮，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率86.2％，ee值为76％。实施例8通过改变(R)-La-BINOL和三苯基膦的加入量，其余同实施例1，最终得到表1所示试验结果：表1不同量R)-La-BINOL和三苯基膦组合反应所得试验数据表从表1数据可以看出，当溶剂为甲苯，(R)-La-BINOL的用量为化合物(III)的2mol％,三苯基膦的用量为化合物(III)的20mol％，过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的3倍时，反应收率达到85％，而ee值达到93％，而加大(R)-La-BINOL、三苯基膦或者过氧叔丁醇的用量，收率和ee值并无增长。实施例9过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的2倍，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率81.7％，ee值为86％。实施例10过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的4倍，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率84.2％，ee值为92％。实施例11过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的5倍，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率82.5％，ee值为90％。以上内容仅仅是对本专利技术工艺路线所作的举例和说明，所属本
的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离专利技术的构思或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种[(1S)‑3‑甲基‑1‑[[(2R)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：在不对称手性催化剂(R)‑La‑BINOL存在下，化合物(III)中加入三苯基膦和过氧叔丁醇进行催化反应

【技术特征摘要】
1.一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：在不对称手性催化剂(R)-La-BINOL存在下，化合物（III）中加入三苯基膦和过氧叔丁醇进行催化反应（III）（I）。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化反应过程还包括溶剂相，其中溶剂相为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、石油醚、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂相为甲苯。4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，(R)-La-BINOL的用量为化合物（III）的1-10mol%。5.根据权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，刘涛，马苏旺，张绩生，何思，陈尧，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33