7-环己烷甲基-5-（2’-氨基）苯基白杨素及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及7-环己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其制备方法和应用，特别涉及7-环己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其与10-羟基喜树碱组成的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。本发明专利技术提供一种新的白杨素基化合物：7-环己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，该化合物具有式I所示的结构：该化合物可单独使用作为抗肿瘤药物，也可以与10-羟基喜树碱共同作用作为高活性的抗肿瘤药物组合物。本发明专利技术提供的组合物在治疗各类癌症，尤其是胃癌、乳腺癌、子宫颈癌等中具有显著的协同效用，降低了用药剂量，提高了药物的疗效，减少了副作用的发生。

【技术实现步骤摘要】
7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其制备方法和应用
本专利技术涉及7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其制备方法和应用，特别涉及7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素及其与10-羟基喜树碱组成的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
技术介绍
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。据世界卫生组织报道，在2008年癌症已导致760万人死亡(约占所有死亡人数的13％)，并且该死亡人数将会持续上升，预计到2030年将超过1310万。而且，大多数癌症死亡是由肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌造成。目前用于癌症治疗的手段主要有三种，即手术、放疗和化疗，其中又以化疗为主。然而，现有的能治愈癌症的化疗药物则少之又少，且会因为溶解度差、毒副作用强、细胞耐药性等问题而制约它本身的应用。因此，研制新型的高效低毒化疗药物，则成为癌症治疗的聚焦点。另外，则是探求具有协同效应的化疗药物进行联合用药，以求达到减毒增效的作用。白杨素(chrysin,5,7-二羟基黄酮)是一种广泛分布的天然黄酮，主要存在于紫葳科植物木蝴蝶的种子、茎皮，松科植物山白松的心木，芒松的心木等，且具有抗癌、降血脂、防心脑血管疾病、抗菌、消炎等多种活性。但它的活性不是很强，且结构相对简单，常被改造以提高其抗癌药物。10-羟基喜树碱是喜树碱的第10位碳原子的氢被羟基取代，是从喜树中提取的另一种生物碱。它是一种细胞周期特异性药物，主要通过作用于拓扑异构酶I来抑制DNA复制，从而抑制细胞增殖。该药的抗癌谱广，与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性，对肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤具有显著疗效，在肿瘤的化疗方案中得到广泛的应用。但是，该药在水中几乎不溶解，而且服用过程中往往会产生一些毒副作用，例如恶心、呕吐、白细胞下降、脱发等症状。为了弥补这些缺陷，则可利用其他与其具有协同效应的低毒药物进行联合用药，从而使得它在达到同一药效时所用的浓度降低来减缓因它而产生的副反应。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的白杨素基化合物(7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素)，该化合物可单独使用作为抗肿瘤药物，也可以与10-羟基喜树碱共同作用作为高活性的抗肿瘤药物组合物。尤其当7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素与10-羟基喜树碱组合物作为抗肿瘤药物时，可以在达到相同药效的基础上降低10-羟基喜树碱的施药量，进而解决10-羟基喜树碱在作为抗肿瘤药物使用时毒副作用大的技术问题。7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，具有式I所示的结构：本专利技术的另一目的是提供上述7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的制备方法。一种7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的制备方法，包括下述步骤：碱性条件下，使白杨素依次与溴甲基环己烷和1-氟-2-硝基苯反应，得7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素；还原性条件下，使7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素中硝基还原为氨基，得7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素。本专利技术一个优选的制备7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的方法，包括下述步骤：①将白杨素、溴甲基环己烷和无水碳酸钾按照摩尔比1:1.5:1溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，75℃下反应完全；加入与白杨素摩尔比为1:2:2的1-氟-2-硝基苯和无水碳酸钾，80℃反应完全、沉淀、过滤、干燥，得到7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素。②将冰乙酸与浓盐酸以体积比3:1混匀后，按照摩尔比4:1加入SnCl2.2H2O和7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素，80℃下反应完全，沉淀、过滤、洗涤、干燥，得到7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素。上述技术方案中，特别地，所述步骤①为：将白杨素、溴甲基环己烷和无水碳酸钾按照摩尔比1:1.5:1相继加入于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，75℃下反应；TLC检测反应完全后，相继加入与白杨素摩尔比为1:2:2的1-氟-2-硝基苯和无水碳酸钾，80℃反应；TLC检测反应完全后，倒入粗冰中，沉淀，过滤，干燥。上述技术方案中，特别地，所述步骤②为：将冰乙酸与浓盐酸以体积比3:1混匀后，按照摩尔比4:1相继加入SnCl2.2H2O与7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素，80℃下反应；TLC监测反应完全后，倒入粗冰中，沉淀，过滤，稀盐酸洗，水洗，弱碱洗，干燥。本专利技术的又一目的是提供上述7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素在制备治疗癌症药物中的应用。特别地，提供上述7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素在制备治疗子宫颈癌，肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌药物中的应用。本专利技术的又一目的是提供包含上述7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的药物组合物。一种抗肿瘤药物组合物，包含10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，本专利技术所述抗肿瘤药物组合物所有技术方案中优选所述药物组合物包含10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，其中10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的摩尔比为优选为0.003～10:1。本专利技术的又一目的是提供上述抗肿瘤药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。特别地，提供上述抗肿瘤药物组合物在制备治疗子宫颈癌，肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌药物中的应用。本专利技术所述抗肿瘤药物组合物一个优选的技术方案为所述药物组合物包含10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，其中10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的摩尔比为优选为0.02～2.5:1。特别地，该技术方案所述组合物特别适用于制备治疗乳腺癌的药物。本专利技术所述抗肿瘤药物组合物另一个优选的技术方案为所述药物组合物包含10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，其中10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的摩尔比为优选为0.003～1:1。特别地，该技术方案所述组合物特别适用于制备治疗胃癌的药物。本专利技术所述抗肿瘤药物组合物另一个优选的技术方案为所述药物组合物包含10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，其中10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的摩尔比为优选为0.04～5:1。特别地，该技术方案所述组合物特别适用于制备治疗子宫颈癌的药物。本专利技术所述抗肿瘤药物组合物还可包含可药用的辅料，更进一步地，本专利技术抗肿瘤药物组合物由10-羟基喜树碱、式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素和可药用辅料组成，其中，10-羟基喜树碱和式I所示7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的摩尔比为0.003～10:1。本专利技术的又一目的是提供上述抗肿瘤药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。特别地，提供上述抗肿瘤药物组合物在制备治疗子宫颈癌，肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
7‑环己烷甲基‑5‑(2’‑氨基)苯基白杨素，具有式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素的制备方法，其特征在于：碱性条件下，使白杨素依次与溴甲基环己烷和1-氟-2-硝基苯反应，得7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素；还原性条件下，使7-环己基甲基-5-(2’-硝基)苯基白杨素中硝基还原为氨基，得7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，所述7-环己基甲基-5-(2’-氨基)苯基白杨素，具有式I所示的结构：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：包括下述步骤：①将白杨素、溴甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：包永明，唐琴，姬芳玲，王静云，李莹雪，姜波，郝文搏，窦佳，安利佳，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21