一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，包括：化合物(III)在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应本发明专利技术可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
本专利技术涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法。
技术介绍
卡非佐米(Carfilzomib)，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是由Proteolix开发的一类蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤。于2012年7月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)患者，其化学结构如下所示：式(I)所示化合物为合成卡非佐米的中间体，化学名称为[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，式(I)所示化合物经过偶联反应即制得卡非佐米。作为关键中间体，式(I)所示化合物合成最早见报道于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，合成路线如下：该路线中以76％的产率得到式(I)和式(II)的混合物，化合物(I)：化合物(II)的重量比为1.7:1，该反应不易控制，选择性较差，且化合物(I)、化合物(II)的结晶性能较差，二者不易分离。基于卡非佐米的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便，成本较低，收率较高，可控性强的适合工业化生产化合物(I)的方法势在必行。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种成本低，收率好，可控性强的适合工业化生产卡非佐米的中间体化合物(I)[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的新方法。本专利技术涉及一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，包括：化合物(III)在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应所述的PTC是具有以下结构的化合物：所述的PTC中的X基团可以为碘、溴、氯或硝基。根据取代基的不一样，本专利技术将X基团为碘、溴、氯或硝基的PTC依次命名为PTCA、PTCB、PTCC、PTCD，如下列结构式所示：本专利技术中所述的PTC中的X基团优选碘，即PTCA。进一步的，所述的PTC的用量优选为化合物(III)的2-3mol％，更优选为3mol％。本专利技术中所述mol％是指相对于起始原料化合物(III)的摩尔百分比。本专利技术中所述的PTC可直接购买市售产品或自行合成，例如，通过将辛可宁、4-取代基-苄基溴和四氢呋喃混合搅拌反应完全后过滤，滤饼用苯洗涤，甲醇重结晶，得到相应PTC。所述的4-取代基-苄基溴中的取代基包括卤素、氢、硝基。优选的，所述的碱性条件为碱性试剂，可选氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钠，更优选氢氧化钾。进一步的，碱性条件的摩尔用量优选为化合物(III)的1-2倍，更优选为2倍。优选的，所述的双氧水的摩尔用量为化合物(III)的2-5倍，更有选为2-3倍，最优选为2倍。进一步的，催化反应过程还包括溶剂相，其用量是本领域技术人员熟知的用量，例如是反应物的5-15倍，其中溶剂相可选正丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、石油醚、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选正丁醚。所述的反应温度优选高于0℃且低于4℃，反应完全所需的时间最短。本专利技术可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业化生产。本专利技术的专利技术人还发现，化合物(III)在摩尔用量为化合物(III)的2倍的氢氧化钾、3mol％PTCA和摩尔用量为化合物(III)的2倍双氧水的存在下进行催化反应，反应温度高于0℃且低于4℃时呈现出最佳的有益效果，有效解决了
技术介绍
中现有技术存在的弊端，反应收率达到97.0％，ee值达到84％。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术，应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。实施例11L反应瓶中依次加入相转移催化剂8.85gPTCA(0.015mol，3mol％)，56g氢氧化钾(1.0mol,2.0eq)，500mL正丁醚，室温搅拌下，加入127g化合物III(0.5mol,1.0eq)。降温至0℃，缓慢滴加113.3g30％双氧水(1.0mol,2.0eq)，温度保持不高于4℃。加完保温使温度高于0℃且低于4℃反应36h。TLC监控，反应完全后过滤，滤液用300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分出上层有机相，减压浓缩至干，残余物用600mL乙酸乙酯溶解，150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得淡黄色油状物131g，即为化合物I，收率为97.0％，ee值为84％。化合物I1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.99(d,J＝5.2Hz,1H),1.75–1.58(m,1H),1.41(s,3H),1.36(s,9H),1.31–1.24(m,2H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H).本实施例中的PTCA通过自制获得，具体方法为：辛可宁(1.47g，5.0mmol)与4-碘苄基溴(1.48g，5.0mmol)在20ml四氢呋喃中混合，搅拌反应133h，过滤，滤饼用10ml苯洗涤2次，再加入甲醇重结晶，得到无色至浅黄色晶体粉末(1.04g，35％)，即为PTCA，纯度为95.1％。实施例2使用PTCB替代PCTA参与反应，其余同实施例1，最终得到收率94.1％，ee值为80％。实施例3使用PTCC替代PCTA参与反应，其余同实施例1，最终得到收率95.2％，ee值为76％。实施例4使用PTCD替代PCTA参与反应，其余同实施例1，最终得到收率93.4％，ee值为77％。从实施例1-4可以得出：相同条件下，PTC中的X基团为碘(PCTA)，反应收率最高，选择性更好。实施例5PCTA用量变为化合物(III)的1mol％，其余同实施例1，最终得到收率65.8％，ee值为60％。实施例6PCTA用量变为化合物(III)的2mol％，其余同实施例1，最终得到收率85.7％，ee值为80％。实施例7PCTA用量变为化合物(III)的4mol％，其余同实施例1，最终得到收率80.2％，ee值为79.5％。实施例8PCTA用量变为化合物(III)的5mol％，其余同实施例1，最终得到收率80.0％，ee值为80.5％。从实施例1和5-8可以得出：相同条件下，PCTA用量变为化合物(III)的2-3mol％时效果较好，3mol％时效果最好；大于3mol％或小于2mol％，收率都会降低很多。实施例9碱性条件选用氢氧化锂，其余同实施例1，最终得到收率95.8％，ee值为83本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种[(1S)‑3‑甲基‑1‑[[(2R)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，其特征在于，所述的化合物(III)在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应所述PTC的结构式如下：其中，PTC结构式中的X基团为碘、溴、氯或硝基。

【技术特征摘要】
1.一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，其特征在于，化合物（III）在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应，所述的碱性条件是氢氧化钾（III）（I），所述PTC的结构式如下：PTC其中，PTC结构式中的X基团为碘、溴、氯或硝基。2.根据权利要求1所述的手性制备方法，其特征在于，所述的PTC中的X基团为碘。3.根据权利要求1或2所述的手性制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钾的摩尔用量为化合物（III）的1-2倍。4.根据权利要求1或2所述的手性制备方法，其特征在于，所述的PTC...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，刘涛，马苏旺，张绩生，何思，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33