包含度他雄胺的固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供固体制剂以及制造所述固体制剂的方法，所述固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，和5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。

Solid preparation containing dutasteride and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含度他雄胺的固体制剂及其制备方法
本专利技术涉及包含度他雄胺的固体制剂及其制备方法。
技术介绍
已知度他雄胺用于治疗良性前列腺增生和男性脱发，并且具有以下化学式1的结构，如美国专利号5565467中所公开的。化学式1美国专利申请公布号2009/0069364公布了度他雄胺的平衡溶解度在异丙醇中是3.06g/100g、在CapmulMCMNF中是2.75g/100g、在Transcutol中是2.41g/100g、在丙二醇中是1.34g/100g、在PEG400中是0.39g/100g和在乙醇中是4.40g/100g，并且国际公布号WO2006-099121公开了度他雄胺不溶于水。简单的说，众所周知度他雄胺是非常难以溶解的药物。度他雄胺目前是以商标名称的软胶囊产品商业上可获得的，并且AVODART是一种配置成将0.5mg的度他雄胺溶解在349.5mg的辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯油与丁基羟基甲苯的混合物中并装在软胶囊中的产品，用作治疗良性前列腺增生或斑秃的治疗剂。然而，因为软胶囊产品为包含在软明胶胶囊中的液体药物的形式，所以它在高温容易软化，而且由于在低温明胶和油的固化会延迟其溶解，并且为了制造化学组合物并将其装在软胶囊中，需要单独的生产设施，不希望地导致非常高的制造成本。此外，由于软胶囊产品的特性，胶囊在制造、储存和运输中可能会破裂，需要能够克服上述问题的制剂。因此，许多研究人员正在研究固体制剂，尤其是片剂，其显示药代动力学参数和生物利用度等于或大于AVODART软胶囊产品，并且考虑到药物的溶解度或溶解速度在确定药物的吸收和生物利用度中是非常重要的因素，为了增加包含度他雄胺的固体颗粒的溶解度，已经尝试各种增溶方法。特别地，已经进行了目标为通过吸附自乳化组合物制造固体颗粒的许多研究，自乳化组合物是通过在油中溶解度他雄胺并且向预定的赋形剂(吸附剂)中添加表面活性剂等等制备。然而，当使用通过上述方法制造的固体颗粒制备片剂时，临床试验显示生物利用度低于AVODART软胶囊产品并且药代动力学参数与其不同的问题。作为克服上述问题的反复研究的结果，本专利技术专利技术人已经开发了这样的固体颗粒，其与AVODART软胶囊中的化学组合物相比具有显著改善的溶解度，其中度他雄胺可以被均匀地分布，因此已确定开发了展现出溶解速度和生物利用度等于或大于AVODART软胶囊产品的固体制剂，从而最终成为本专利技术。(专利文件1)美国专利号5565467(专利文件2)美国专利申请公布号2009/0069364(专利文件3)国际公布号WO2006-099121。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供固体颗粒，其与AVODART的软胶囊中的化学组合物相比具有非常高的溶解度并且其中度他雄胺可以被均匀地分布。本专利技术的另一个目的是使用本专利技术的固体颗粒提供固体制剂如片剂，其展现出药代动力学参数和生物利用度等于或大于AVODART。技术方案为了完成以上目的，本专利技术提供固体制剂，其包括，基于100重量份的固体制剂：自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。此外，本专利技术提供制造固体制剂的方法，其包括：通过混合度他雄胺、油和表面活性剂制造自乳化组合物；通过用涂层剂涂覆多孔赋形剂获得包衣赋形剂，其中所述多孔赋形剂具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔，并且所述包衣赋形剂具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔；以及通过混合自乳化组合物和具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂制造固体颗粒，其中自乳化组合物容纳在具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂中的孔内。优异效果根据本专利技术，固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。这里，涂层剂功能为在多孔赋形剂的表面上形成涂膜，以及涂膜控制多孔赋形剂的表面中的孔的深度，使得精细表面均匀，并且阻塞在多孔赋形剂的表面中的孔当中具有狭窄入口的孔或非常小的孔，从而防止引入至具有狭窄入口的孔或非常小的孔内的自乳化组合物不从孔中释放或延迟其释放的情况。水溶性聚合物在体液中迅速溶解，有助于自乳化组合物快速产生乳液。因此，在服用含有度他雄胺的固体制剂后，当度他雄胺固体制剂进入身体的水溶液环境时，具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂的表面上的涂层剂被溶解，因此容纳在包衣赋形剂中的孔内的自乳化组合物可以容易地从孔中释放，最终实现高的溶解速度。而且，固体制剂均匀地且快速地释放，因此可以表现出高的溶解速度和高的生物利用度，使其应用于如片剂或硬胶囊的制剂。附图简述图1显示了根据本专利技术的实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-3的固体颗粒的图像；图2是示出根据本专利技术的实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-1和1-2的固体颗粒的溶解速度的比较结果的图；图3是示出根据本专利技术的实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-2的固体颗粒的溶解速度的比较结果的图；以及图4是示出根据本专利技术的实施例3的片剂和比较实施例2的商业上可获得的制剂的生物利用度的比较结果的图。最佳实施方式本专利技术涉及固体制剂，所述固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。在本专利技术的实施方式中，固体制剂可包括自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1mg至0.5mg的度他雄胺、6mg至110mg的油和6mg至110mg的表面活性剂，以及5mg至185mg的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂，并且优选地包括这样的自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.5mg的度他雄胺、30mg至110mg的油和30mg至110mg的表面活性剂，以及25mg至185mg的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。更优选地，固体制剂包括这样的自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.5mg的度他雄胺、30mg至75mg的油和30mg至75mg的表面活性剂，以及93.5mg至123.5mg的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。在本专利技术中，包衣赋形剂被配置使得多孔赋形剂的表面涂覆有涂层剂。具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂是通过用涂层剂涂覆具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的多孔赋形剂获得的。例如，包衣赋形剂可以以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体制剂，其包括：/n基于100重量份的所述固体制剂，/n自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺；6重量份至110重量份的油；和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及/n5重量份至185重量份的多孔赋形剂，其具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔并且其用涂层剂涂覆。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 KR 10-2017-01119531.一种固体制剂，其包括：
基于100重量份的所述固体制剂，
自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺；6重量份至110重量份的油；和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及
5重量份至185重量份的多孔赋形剂，其具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔并且其用涂层剂涂覆。


2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述自乳化组合物进一步包含选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种水溶性聚合物。


3.根据权利要求2所述的固体制剂，其中所述自乳化组合物为度他雄胺的自乳化乳液组合物，当分散在水相中时，其平均乳液粒径为15nm至180nm并且尺寸分布为15nm至250nm。


4.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述油为选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸酯甘油/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸甘油酯中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述表面活性剂为选自聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、吐温、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种。


6.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述多孔赋形剂为选自硅酸镁铝、硅酸钙、轻质无水硅酸镁、纤维素粉、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、乳糖和磷酸钙中的至少一种。


7.根据权利要求1所述的固体制剂，进一步包含选自丁基羟基茴香醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锡，车珉煜，梁元圭，崔珉硕，
申请(专利权)人：JW制药公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR