包括含埃索美拉唑及球形药学可接受盐的多单元球形片剂药物组合物及药物组合物制备方法技术

提供一种药物组合物以及一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括：以包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的多单元球状片剂(MUST)形式的芯，其中在体外溶出度测试15分钟内，所述药物组合物溶解了50％或更多。据此，在将药物组合物形成为多单元球状片剂的情况下，与常规丸剂制剂或单一片剂相比可以在搅拌速度更慢的条件下加速溶解。而且，包括埃索美拉唑的基于质子泵抑制剂(PPI)的药物可通过具有低pH的胃酸解离，因此引起药物的生物利用度降低，但是根据本发明专利技术的药物组合物可使其最小化。

Multi unit spherical tablet pharmaceutical composition including esomeprazole and spherical pharmaceutically acceptable salt and preparation method of pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括含埃索美拉唑及球形药学可接受盐的多单元球形片剂药物组合物及药物组合物制备方法
一个或多个实施方式涉及一种药物组合物以及一种制备该药物组合物的方法，该药物组合物包括包含埃索美拉唑及其药学上可接受的盐的多单元球状片剂(MUST)形式的制剂。
技术介绍
埃索美拉唑((S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-3H-苯并咪唑)是由式2表示的化合物，其是由式1表示的奥美拉唑的(S)-旋光异构体：[式1][式2]质子泵抑制剂，例如埃索美拉唑，通过在酸分泌途径的最后阶段调节胃酸分泌，从而具有抑制哺乳动物(包括人)的胃酸分泌的作用。因此，质子泵抑制剂可用于预防和治疗与胃酸过度分泌有关的疾病，例如胃食管反流疾病，例如反流性食道炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和消化性溃疡。另一方面，由于埃索美拉唑在酸性条件下易于解离或改性，因此含有埃索美拉唑的口服制剂需要被递送至胃肠道的pH几乎为中性之处，并且可能发生其快速吸收。为此，已经开发了一种制剂，其中防止了暴露于胃中的胃酸，并且形成了肠溶衣层以在肠中吸收。服用常规埃索美拉唑过去12个小时后，分泌胃酸，pH降低，从而引起诸如胃灼热的症状。此外，常规埃索美拉唑的芯限于丸剂制剂。这样的丸剂制剂的生产再现性差，收率低并且存在由于药物包衣而引起的埃索美拉唑稳定性和残留溶剂的问题。因此，有必要开发一种新的埃索美拉唑制剂，该制剂具有双重释放模式以改善患者的药物依从性和药物功效，并可以改善生产再现性和产率。
技术实现思路
技术问题提供一种埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的溶解快的药物组合物。提供一种制备埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的溶解快的药物组合物的方法。问题的解决方案一个方面提供一种药物组合物，其包括：包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的多单元球状片剂(MUST)形式的芯，其中在体外溶出度测试约15分钟内，所述药物组合物溶解了约50％或更多。埃索美拉唑或其药学上可接受的盐可以不受任何限制地使用，只要它在本领域中是常用的即可。其实例包括金属盐，例如埃索美拉唑的镁(Mg)盐、锶(Sr)盐、锂(Li)盐、钠(Na)盐、钾(K)盐或钙(Ca)盐或埃索美拉唑的铵盐。例如，埃索美拉唑的药学上可接受的盐可以是埃索美拉唑的Mg盐或Sr盐。埃索美拉唑或其药学上可接受的盐可以是酸酐或水合物。埃索美拉唑或其药学上可接受的盐可以是干燥颗粒的形式。干燥颗粒的休止角可为约40°或更小。MUST可以是球形或接近圆柱形的微型片剂。微型片剂可以是小片剂。微型片剂的直径可以在约1毫米(mm)至约6毫米、约1毫米至约5毫米、约1毫米至约4毫米或约1.0毫米至约3毫米的范围内。当微型片剂的直径小于1毫米时，可能难以制造用于片剂制备的冲孔器，因为冲孔器变薄，所以冲孔器可能断裂，并且在压片机中可能发生片剂排出故障。当微型片剂的直径大于10毫米时，在搅拌速度缓慢的溶解条件下溶解可能会缓慢，这可能导致埃索美拉唑或质子泵抑制剂(PPI)被pH低的胃酸过度解离，因此导致药物的生物利用度降低。当胶囊填装有直径为10毫米或更大的微型片剂时，由于胶囊尺寸的增加，可能会降低患者用药的便利性，并且随着一个片剂中主要成分的含量增加，由于填装错误，可能会产生高含量或低含量的胶囊。另外，当将微型片剂包衣成双重释放制剂时，直径为10毫米或更大的片剂可能不能在流化床包衣机中平稳地流动，因此由于在包衣过程、涂层不均匀和苛刻的涂层条件方面的困难而不利地影响制剂的稳定性。本文所用的术语“芯”可以与术语“核”互换使用。芯可以包括作为药学活性材料的埃索美拉唑或其药学上可接受的盐。溶出度试验可以使用桨式试验进行。溶出度试验可以在模拟肠液(介质)存在下进行。模拟肠液的pH可以在约6.5至约7.0或约6.7至约6.9的范围内。溶出度测试可以在约20转/分钟(rpm)至约30rpm下进行。溶出度试验可以在约30℃至约40℃、约32℃至约40℃、约34℃至约40℃、或约36℃至约40℃或37℃的温度下进行。在药物组合物中，埃索美拉唑或其药学上可接受的盐可以在溶出度试验的约20分钟、约15分钟或约10分钟内溶解约50％或更多。药物组合物可以是快速释放组合物。芯的崩解时间可以在约1分钟、约45秒、约30秒、约25秒、约20秒或约18秒内。例如，芯的崩解时间可以在约30秒内。在药物组合物中，芯可以在短时间内迅速崩解，从而改善了药物组合物的稳定性。芯还可以包含至少一种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和稳定剂中的赋形剂。稀释剂可以是选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、纤维素和衍生物、二元或三元碱性磷酸钙、赤藓糖醇、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、预糊化淀粉、山梨糖醇和木糖醇中的至少一种。例如，稀释剂可以是甘露醇和微晶纤维素。稀释剂的含量基于芯的总含量计可以在约1重量％(wt％)至约50重量％、约10重量％至约40重量％或约20重量％至约40重量％的范围内。崩解剂可以是选自交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素和预糊化淀粉中的至少一种。例如，崩解剂可以是低取代的羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。基于芯的总含量，崩解剂的含量可在约1重量％至约40重量％、约10重量％至约30重量％或约20重量％至约30重量％的范围内。基于芯的总含量，低取代的羟丙基纤维素的含量可以在约12重量％至约30重量％的范围内。粘合剂可以是选自由羟丙基纤维素(HPC)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮和另一种乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉和低取代的羟丙基纤维素组成的组中的至少一种。例如，粘合剂可以是HPC。基于芯的总含量，粘合剂的含量可以在约1重量％至约30重量％、约1重量％至约20重量％或约1重量％至约10重量％的范围内。润滑剂可以是选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙和氢化蓖麻油中的至少一种。例如，润滑剂可以是硬脂酰富马酸钠。基于芯的总含量，润滑剂的含量可以在约1重量％至约30重量％、约1重量％至约20重量％或约1重量％至约10重量％的范围内。抗氧化剂可以是选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸、乙二胺四乙酸(EDTA)和焦硫酸钠的至少一种。基于芯的总含量，抗氧化剂的含量可以在约1重量％至约30重量％、约1重量％至约20重量％或约1重量％至约10重量％的范围内。稳定剂可以是抗氧化剂、酸化剂或碱化剂。基于芯的总含量，稳定剂的含量可以在约1重量％至约30重量％、约1重量％至约20重量％或约1重量％至约10重量％的范围内。芯可以用肠溶衣层、缓释包衣层及其组合包衣。芯可以被填装在胶囊中。胶囊可以是本领域常用的任何合适的胶囊。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊。填装在胶囊中的芯的数量可以根据患者所需的剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括：包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的多单元球状片剂(MUST)形式的芯，其中在25转/分钟(rpm)时在模拟肠液的存在下的溶出度测试15分钟内，所述药物组合物溶解50％或更多。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170928 KR 10-2017-01264261.一种药物组合物，包括：包含埃索美拉唑或其药学上可接受的盐的多单元球状片剂(MUST)形式的芯，其中在25转/分钟(rpm)时在模拟肠液的存在下的溶出度测试15分钟内，所述药物组合物溶解50％或更多。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述埃索美拉唑或其药学上可接受的盐为干燥颗粒的形式。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述芯的崩解时间在30秒以内。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述芯还包含至少一种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和稳定剂中的赋形剂。


5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述崩解剂是低取代的羟丙基纤维素。


6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：曺赫俊，金民旭，林昊泽，金用镒，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR