埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂及其制备方法技术

提供从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的胶囊剂，其中含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸至少包括1)空白糖丸芯(A)、2)隔离包衣层(B)和3)埃索美拉唑镁药物层(C)；和4)碱性隔离包衣层(D)。通过在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层使得该肠溶微丸具有改进的稳定性，进而使得胶囊剂具有改进的稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及贮存稳定的从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂及其制备方法，更具体地说，涉及从在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层的一种贮存稳定的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂及其制备方法。
技术介绍
埃索美拉唑镁用于胃食管反流性疾病：糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制；还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，用于防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。然而，鉴于埃索美拉唑镁的贮存稳定性较差、易氧化分解，人们尝试了各种方法来提高它的稳定性。例如，CN101269037A公开将它制成缓释滴丸，从而有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。CN102159567A公开了稳定形式的埃索美拉唑镁的制备方法。CN102100671A公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括埃索美拉唑镁活性丸芯的制备、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中采用硬脂酰富马酸钠做强力亲水性润滑剂，本专利技术制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸具有很好的稳定性。CN102327219A公开一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中采用反相蒸发法制备埃索美拉唑脂质体固体，大大提高了埃索美拉唑镁的生物利用度和稳定性，减少了毒副作用。另外，人们还尝试将它制备晶体形式或三水合物的形式，然而，改进稳定性的效果仍然不令人满意。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸及其制备方法。还提供由所述肠溶微丸制备的各种剂型，如片剂，胶囊剂。本申请的专利技术人意外地发现，在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层(例如，碱性隔离包衣层的pH值在7.3-12之间，更优选在7.5-11.5之间，更优选在8.0-11之间，尤其优选在8.5-11之间),能够显著提高含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸的稳定性。根据本专利技术的第一个方案，提供含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸，它包括，按照从内至外的顺序：1)空白糖丸芯(A)；2)隔离包衣层(B)；3)埃索美拉唑镁药物层(C)；和4)碱性隔离包衣层(D)。优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：5)中性隔离包衣层(E)。优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：6)肠溶包衣层(F)。优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：7)保护包衣层(G)。一般来说，以上所述的隔离包衣层(B)由包括纤维素类(例如羟丙基纤维素)和无机填充剂(例如滑石粉)在内的辅料组成。一般，以上所述的埃索美拉唑镁药物层(C)由包括埃索美拉唑镁药物、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和表面活性剂(或乳化剂，如吐温系表面活性剂)在内的混合物组成。一般，以上所述的碱性隔离包衣层(D)由包括无机填充剂(例如滑石粉)、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠(优选，碳酸氢钠和/或氢氧化钠))在内的混合物组成。一般，以上所述的中性隔离包衣层(E)由包括无机填充剂(例如滑石粉)、纤维素类(例如羟丙基甲基纤维素)和硬脂酸盐润滑剂(例如硬脂酸镁)在内的混合物或辅料组成。一般，以上所述的肠溶包衣层(F)由包括丙烯酸树脂型肠溶包衣材料(例如，尤特奇L30D-55。以10wt％固含量的水分散体形式使用)，增塑剂(如柠檬酸三乙酯)，表面活性剂(或乳化剂，如吐温系表面活性剂)和C12-C24长链脂肪酸甘油酯(例如山嵛酸甘油酯)在内的混合物组成。一般，以上所述的保护包衣层(G)由包括纤维素类(如羟丙基纤维素)和水溶性聚醚(如聚乙二醇)的混合物组成。以上所述的物质或原料，除埃索美拉唑镁药物和碱之外，都可以被称作辅料。优选的是，在上述的肠溶微丸中，空白糖丸芯(A)(例如蔗糖丸芯)的平均粒径为50－300μm，优选70－280μm，优选90－260μm，更优选110－240μm，更优选130－210μm。优选的是，隔离包衣层(B)的平均层厚度是4－80μm，优选10－70μm，优选15－60μm，
更优选18－50μm，更优选22－40μm。优选的是，埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是20－220μm，优选30－190μm，优选40－140μm，更优选50－150μm，更优选60－100μm。优选的是，碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是2－70μm，优选3－65μm，优选6－60μm，更优选10－55μm，优选12－45μm，更优选15－35μm。一般情况下，碱性隔离包衣层(D)的pH值是在7.3-12之间，更优选在7.5-11.5之间，更优选在8.0-11之间，尤其优选在8.5-11之间。优选的是，中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是1.5－65μm，优选3－60μm，优选6－55μm，更优选8－50μm，优选10－40μm，更优选12－32μm。优选的是，肠溶包衣层(F)的平均层厚度是10－180μm，优选20－160μm，优选30－140μm，更优选40－120μm，更优选50－100μm。优选的是，保护包衣层(G)的平均层厚度是5－120μm，优选8－100μm，优选12－90μm，更优选15－70μm，更优选18－60μm，更优选20－50μm。优选的是，在以上所述的肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯(A)：隔离包衣层(B)是由1.5-5重量份(优选2-4重量份、更优选2.5-3.5重量份)的羟丙基纤维素和2.5-12重量份(优选3.5-10.5重量份、更优选5-9重量份)的滑石粉构成的。另外，埃索美拉唑镁药物层(C)是由80-130重量份(优选90-120重量份、更优选95-115重量份)的埃索美拉唑镁，5-15重量份(优选7-13重量份、更优选8-12重量份)的羟丙基甲基纤维素，和5-15重量份(优选7-13重量份、更优选8-12重量份)的吐温系表面活性剂(例如吐温-60或吐温-80)构成的。另外，碱性隔离包衣层(D)是由25-45重量份(优选28-42重量份、更优选32-38重量份)的滑石粉，2-8重量份(优选3-7重量份、更优选4-6重量份)的羟丙基甲基纤维素，和0.05-0.4重量份(优选0.08-0.36重量份、更优选0.12-0.32重量份)的碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠(优选，碳酸氢钠和/或氢氧化钠)构成的。另外，中性隔离包衣层(E)是由29-49重量份(优选32-46重量份、更优选35-43重量份)的滑石粉，5-60重量份(优选10-55重量份、更优选15-50重量份、更优选20-45重量份)的羟丙基甲基纤维素，和2.5-12.5重量份(优选3.5-11.5重量份、更优选5-10重量份、更优选6-9重量份)的硬脂酸镁构成的。另外，肠溶包衣层(F)是由65-105重量份(优选72-98重量份、更优选78-92重量份)的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料(例如，尤特奇L30D-55。以10wt％固含量的水分散体
形式使用)，5-40重量份(优选10-35重量份、更优选15-30重量份)的柠檬酸三乙酯，0.5-3重量份(优选0.8-2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂，它是通过将含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸装入胶囊中而制备的，其中用于制备胶囊剂的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸包括，按照从内至外的顺序：1)空白糖丸芯(A)；2)隔离包衣层(B)；3)埃索美拉唑镁药物层(C)；4)碱性隔离包衣层(D)；5)中性隔离包衣层(E)；6)肠溶包衣层(F)；和7)保护包衣层(G)。

【技术特征摘要】
1.一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂，它是通过将含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸装入胶囊中而制备的，其中用于制备胶囊剂的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸包括，按照从内至外的顺序：1)空白糖丸芯(A)；2)隔离包衣层(B)；3)埃索美拉唑镁药物层(C)；4)碱性隔离包衣层(D)；5)中性隔离包衣层(E)；6)肠溶包衣层(F)；和7)保护包衣层(G)。2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：空白糖丸芯(A)的平均粒径为50－300μm，优选70－280μm，优选90－260μm，更优选110－240μm，更优选130－210μm；和/或隔离包衣层(B)的平均层厚度是4－80μm，优选10－70μm，优选15－60μm，更优选18－50μm，更优选22－40μm；和/或埃索美拉唑镁药物层(C)的平均层厚度是20－220μm，优选30－190μm，优选40－140μm，更优选50－150μm，更优选60－100μm；和/或碱性隔离包衣层(D)的平均层厚度是2－70μm，优选3－65μm，优选6－60μm，更优选10－55μm，优选12－45μm，更优选15－35μm。3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂，其中在埃索美拉唑镁肠溶微丸中：中性隔离包衣层(E)的平均层厚度是1.5－65μm，优选3－60μm，优选6－55μm，更优选8－50μm，优选10－40μm，更优选12－32μm；和/或肠溶包衣层(F)的平均层厚度是10－180μm，优选20－160μm，优选30－140μm，更优选40－120μm，更优选50－100μm；和/或保护包衣层(G)的平均层厚度是5－120μm，优选8－100μm，优选12－90μm，更优选15－70μm，更优选18－60μm，更优选20－50μm。4.根据权利要求1-3中任何一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂，其中在埃索美拉
\t唑镁肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯(A)：隔离包衣层(B)是由1.5-5重量份(优选2-4重量份、更优选2.5-3.5重量份)的羟丙基纤维素和2.5-12重量份(优选3.5-10.5重量份、更优选5-9重量份)的滑石粉构成的；和/或埃索美拉唑镁药物层(C)是由80-130重量份(优选90-120重量份、更优选95-115重量份)的埃索美拉唑镁，5-15重量份(优选7-13重量份、更优选8-12重量份)的羟丙基甲基纤维素，和5-15重量份(优选7-13重量份、更优选8-12重量份)的吐温系表面活性剂(例如吐温-60或吐温-80)构成的；和/或碱性隔离包衣层(D)是由25-45重量份(优选28-42重量份、更优选32-38重量份)的滑石粉，2-8重量份(优选3-7重量份、更优选4-6重量份)的羟丙基甲基纤维素，和0.05-0.4重量份(优选0.08-0.36重量份、更优选0.12-0.32重量份)的碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠(优选，碳酸氢钠和/或氢氧化钠)构成的；和/或中性隔离包衣层(E)是由29-49重量份(优选32-46重量份、更优选35-43重量份)的滑石粉，5-60重量份(优选10-55重量份、更优选15-50重量份、更优选20-45重量份)的羟丙基甲基纤维素，和2.5-12.5重量份(优选3.5-11.5重量份、更优选5-10重量份、更优选6-9重量份)的硬脂酸镁构成的；和/或肠溶包衣层(F)是由65-105重量份(优选72-98重量份、更优选78-92重量份)的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料(例如，尤特奇L30D-55。以10wt％固含量的水分散体形式使用)，5-40重量份(优选10-35重量份、更优选15-30重量份)的柠檬酸三乙酯，0.5-3重量份(优选0.8-2.6重量份、更优选1-2.4重量份)的吐温系表面活性剂(例如吐温-60或吐温-80)和5-25重量份(优选10-20重量份、更优选12-18重量份)的山嵛酸甘油酯构成的；和/或保护包衣层(G)是由5-45重量份(优选0.8-2.6...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁秀菊，姚亮元，郭伟，钟爱军，左瑾容，朱颖熹，尹军，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43