一种唑吡坦盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦盐酸盐的合成方法。本发明专利技术所述方法在以由2

【技术实现步骤摘要】
一种唑吡坦盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种酒石酸唑吡坦的中间体唑吡坦盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]唑吡坦(Ⅰ)，英文名为Zolpidem，化学名为N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的咪唑并吡啶类的短效镇静催眠药，于1988年首次上市用于治疗失眠以及脑部疾病。临床研究显示，唑吡坦作为新一代的催眠药，选择性高，对苯二氮杂卓受体BZR
l
的亲和力强于BZR2，半衰期短，作用时间仅维持1.6小时，撤药无反弹，副作用小且对呼吸无抑制作用，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。目前有多种合成唑吡坦的路线。
[0003]专利文献US4794185使用6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶和N,N-二甲基乙醛酸酰胺缩二甲醇缩合得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-羟基)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶，然后氯化亚砜取代反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-氯)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶盐酸盐，再硼氢化钠脱氯制备唑吡坦盐酸盐，反应过程描述为如下合成路线：
[0004][0005]上述由N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-氯)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶盐酸盐，脱氯制备唑吡坦盐酸盐的过程反应不充分，产物的收率低，纯度低，不利于进行大规模地工业化生产。
专利技术内容
[0006]针对现有技术中存在的问题，本专利技术对合成唑吡坦盐酸盐的步骤进行了着重优化，其主要改进之处为：以2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐为原料制备唑吡坦盐酸盐的过程中，选择Pd-C/H2作为还原体系；
[0007][0008]优选的，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐与所述Pd-C的质量比为1:0.08～0.12。
[0009]优选的，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐在有机溶剂中与H2进行还原反应。
[0010]优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙腈、异丙醇或四氢呋喃中的一种或几种。
[0011]优选的，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐与所述有机溶剂的质量体积比为1：5～10。
[0012]优选的，反应在温度30～40℃的条件下进行。
[0013]优选的，采用如下方法对制备得到的唑吡坦盐酸盐进行纯化：
[0014]1)将反应得到的混合液冷却，过滤，取滤液，并蒸除滤液中的部分有机溶剂；
[0015]2)将蒸除部分有机溶剂的混合体系在低温下结晶，将所得晶体进行干燥；
[0016]3)向干燥后的晶体中添加丙酮、乙腈、异丙醇和THF中的一种或几各种，升温回流，再次在低温下结晶，得唑吡坦盐酸盐固体。
[0017]优选的，所述低温为-5～0℃。
[0018]优选的，采用如下方法进行制备：
[0019]1)将2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐置于反应容器中，向其中添加含有Pd-C的有机溶剂，通入氢气，进行反应；
[0020]2)将反应得到的混合液冷却，过滤，蒸除滤液中的部分有机溶剂；将蒸除部分有机溶剂的混合体系在低温下结晶，将所得晶体进行干燥；向干燥后的晶体中添加丙酮、乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种，升温回流，再次在低温下结晶，得唑吡坦盐酸盐固体。
[0021]本专利技术具有如下有益效果:
[0022]1)本专利技术所述方法可有效地提高唑吡坦盐酸盐的得率和纯度，由现有技术中收率为20％，纯度为60％左右提高至收率70％左右，纯度99％左右。
[0023]2)本专利技术所述的方法在工业化放大实验中的收率和纯度甚至要优于实验室的小规模反应，因此本专利技术的方法尤其适用于大规模地工业化生产。
[0024]3)本专利技术所述方法在多种有机溶剂中进行反应均具有良好的效果，具有广泛的适应性。
附图说明
[0025]图1为本专利技术实施例1制备唑吡坦盐酸盐的高效液相色谱图。
[0026]图2为本专利技术实施例1制备唑吡坦盐酸盐的高效液相色谱峰的结果图。
具体实施方式
[0027]下面通过如下附加技术特征对本申请进行详细说明。
[0028]本专利技术所述方法的主要改进之处为：由2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐制备唑吡坦盐酸盐的过程中，选择Pd-C/H2作为还原体系；
[0029][0030]现有技术中制备唑吡坦的方法，上述步骤中产品的收率为20％左右，纯度为60％左右左右，而本专利技术意外地发现，将催化剂替换为Pd-C，并用H2进行还原，可有效地提高产品的收率和纯度，收率为70％左右，纯度高达99％左右。
[0031]根据一些优选的实施例，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐与所述Pd-C的质量比为1:0.08～0.12。在上述用量范围内，Pd-C可对2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐进行充分地催化。
[0032]根据一些优选的实施例，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐在有机溶剂中与H2进行还原反应。上述两种物质在有机溶剂中均具有良好的分散剂，有利于反应的充分进行。
[0033]根据一些优选的实施例，上述反应的具体方式为：将Pd-C溶于有机溶剂，制备成混悬液，将所述混悬液滴加到所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐中进行反应。采用上述方式进行反应，可使催化剂Pd-C与2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐充分接触，尤其在工业化的放大反应中有利于反应地充分进行。
[0034]根据一些优选的实施例，所述有机溶剂为甲醇、乙腈、异丙醇或四氢呋喃中的一种或几种。Pd-C和2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐在上述溶剂中具有更好的分散性。
[0035]根据一些优选的实施例，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐与所述有机溶剂的质量体积比为1：5～10。
[0036]根据一些优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种唑吡坦盐酸盐的合成方法，其特征在于，以2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐为原料制备唑吡坦盐酸盐的过程中，选择Pd-C/H2作为还原体系；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐与Pd-C的质量比为1:0.08～0.12。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐在有机溶剂中与H2进行还原反应。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙腈、异丙醇或四氢呋喃中的一种或几种。5.根据权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于，所述2-氯-N，N-二甲基-2-(6-甲基-2-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐与所述有机溶剂的质量体积比为1：5～10。6.根据权利要求1～5任一项所述的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：李翼，王洪锋，徐彬滨，金秉德，周泽银，刘秀，裴珂晗，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：